Cientistas reduziram com sucesso a propagação do melanoma!

Em um artigo da revista Nature Cancer, pesquisadores estudando os agentes moleculares que estimulam a propagação do câncer e identificando uma estratégia para detê-lo. Usando um inibidor da enzima conhecida como p38α quinase (p38), eles reduziram com sucesso a propagação do melanoma em um modelo de camundongo, prolongando significativamente o tempo de sobrevivência.

Propagação do melanoma

Para a maioria das pessoas que morre de câncer, a disseminação do tumor inicial é a culpada. “Metástase é o que mata a maioria dos pacientes com câncer. No entanto, não existem muitos, se houver, medicamentos direcionados especificamente a processos metastáticos”, diz Serge Fuchs, professor da Faculdade de Medicina Veterinária da Penn.

“Na minha opinião, esse tipo de terapia pode ser usado em conjunto com a cirurgia para remover o tumor primário ou talvez outros tratamentos contra o câncer, como a quimioterapia“, diz Fuchs.

O estudo surgiu de conversas e colaborações que estão em andamento há anos entre os grupos Penn, incluindo os de Ellen Puré, da Penn Vet, e Constantinos Koumenis, da Faculdade de Medicina de Perelman, Sandra Ryeom e Ben Stanger, além do Dmitry Gabrilovich, do Instituto Wistar. Todos se concentram em diferentes aspectos da biologia do câncer.

Muitas dessas conversas giravam em torno do que é conhecido como fator derivado de tumor (TDF): as várias proteínas, lipídios, vesículas, material genético, moléculas de sinalização e outros compostos que os tumores secretam e que, em alguns casos, viajam pelo corpo. Os cientistas acreditam que muitos desses fatores ajudam a “preparar o solo”, como é frequentemente descrito, para o crescimento de metástases, tornando as áreas nos tecidos normais mais hospitaleiras para as células tumorais que também estão viajando pelo corpo e se disseminando para essas áreas.

“Continuamos dizendo como os tumores e os fatores são tão diferentes e sua natureza química é tão diferente e seus receptores são diferentes e como são percebidos por diferentes tipos de células normais. Mas essas áreas no pulmão que convidam células malignas disseminadas e são propícias ao seu crescimento, já que as metástases são, de modo geral, iguais”, diz Fuchs.

Distinguir as células tumorais

Com o objetivo de se concentrar no que uniu as metástases, em especial na propagação do melanoma, os pesquisadores inicialmente procuraram elementos que distinguissem as células tumorais de melanoma que tendiam a ser mais metastáticas de uma linha celular de melanoma que era menos. Quando eles introduziram TDF da doença mais agressiva em camundongos normais, esses animais desenvolveram nichos pré-metastáticos: áreas propícias ao desenvolvimento de metástases de câncer. Os animais que receberam TDF de uma forma menos agressiva de melanoma dificilmente desenvolveram esses nichos.

Eles também prestaram atenção ao p38, como é conhecido por ser ativado em resposta a certos fatores secretados pelas células cancerígenas. Eles observaram que sua ativação estava correlacionada com metástase, tornando-se mais altamente ativada pelo TDF a partir do melanoma altamente metastático e menos ativada pelo melanoma menos metastático.

Para confirmar que essa enzima era importante no processo metastático, a equipe tentou duas táticas: eliminar a enzima usando manipulação genética ou bloquear o efeito da atividade da cinase usando um inibidor que interrompeu o caminho que ativa.

“Ao fazer um desses, não conseguimos um nicho pré-metastático”, diz Fuchs.

Para dar às suas descobertas um contexto clínico, eles analisaram os glóbulos brancos de pacientes com melanoma. Aqueles que não apresentaram sinais de metástase tiveram ativação de p38 significativamente menor do que aqueles com diagnóstico de doença metastática.

Em seguida, eles examinaram os pulmões de camundongos que receberam o TDF de um câncer metastático para aprender mais sobre o que a p38 estava fazendo para cultivar o nicho pré-metastático. A equipe descobriu que a ativação da p38 pelo TDF nos fibroblastos pulmonares, que são células do tecido conjuntivo, aumentou a atividade dos fibroblastos e estimulou a produção da proteína ativadora de fibroblastos (FAP), uma molécula na qual Puré há muito se concentra e que demonstrou influenciar crescimento tumoral e metástase.

A produção de FAP ajudou a recrutar células imunes chamadas neutrófilos, que atuavam ainda mais nas áreas de nicho pré-metastáticas no tecido pulmonar para aumentar sua capacidade de interceptar e estimular o crescimento de células metastáticas.

Na esperança de impedir a formação desse nicho e, idealmente, de metástases, Fuchs e colegas trataram ratos com dois inibidores diferentes da p38, além de remover cirurgicamente seus tumores primários. Ambos os tratamentos suprimiram a propagação do câncer no pulmão e prolongaram a sobrevivência dos animais.

Uma das terapias que eles testaram, o Ralimetinibe, é um medicamento experimental contra o câncer, com desempenho um tanto sem brilho no tratamento de tumores primários. Mas os testes iniciais mostraram que é relativamente seguro, sugerindo que poderia ser um componente especializado do arsenal de combate a propagação do melanoma, diminuindo a capacidade de propagação do tumor primário.

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O estudo completo foi publicado na conceituada revista Nature.

* “Activation of p38α stress-activated protein kinase drives the formation of the pre-metastatic niche in the lungs” – 2020.

Autores do estudo: Jun Gui, Farima Zahedi, Angelica Ortiz, Christina Cho, Kanstantsin V. Katlinski, Kevin Alicea-Torres, Jinyang Li, Leslie Todd, Hongru Zhang, Daniel P. Beiting, Cindy Sander, John M. Kirkwood, Bryan E. Snow, Andrew C. Wakeham, Tak W. Mak, J. Alan Diehl, Constantinos Koumenis, Sandra W. Ryeom, Ben Z. Stanger, Ellen Puré, Dmitry I. Gabrilovich & Serge Y. Fuchs – 10.1038/s43018-020-0064-0