Medicamento pode ser o mais eficaz para nefrite lúpica

Pacientes com nefrite lúpica que receberam belimumabe (Benlysta) mais a terapia padrão foram significativamente mais propensos a ter uma resposta renal em 2 anos do que aqueles que receberam placebo mais tratamento padrão, descobriu um grande ensaio randomizado.

Na semana 104, 43% dos pacientes atribuídos ao grupo belimumab tiveram uma resposta renal de eficácia primária em comparação com 32% daqueles no grupo placebo, de acordo com Richard Furie, MD, do Feinstein Institutes for Medical Research and Northwell Health em Great Neck , Nova York e colegas.

Os pacientes tratados com belimumabe, portanto, tiveram uma razão de chances para resposta renal de 1,6, os pesquisadores relataram no estudo online no New England Journal of Medicine.

“O resultado positivo deste estudo posiciona a droga para uma revisão favorável [para nefrite lúpica] pelo FDA. Se aprovado, os pacientes com nefrite lúpica terão acesso a uma droga que irá melhorar seus resultados”, disse Furie ao MedPage Today.

A nefrite se desenvolve em cerca de 25-60% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES).

“A porcentagem de pacientes que têm uma resposta renal apesar do tratamento agressivo permanece inaceitavelmente baixa e em 10-30% dos pacientes com nefrite lúpica, esta condição progride para doença renal em estágio terminal. Este risco permaneceu inalterado durante as últimas três décadas, “Furie e seus colegas escreveram.

O belimumabe, que é um anticorpo monoclonal que inibe o fator de ativação das células B, foi aprovado para o LES em 2011 após dois ensaios principais, BLISS-52 e BLISS-76.

Como o estudo foi conduzido

Os pacientes com nefrite lúpica grave foram excluídos desses estudos, então os pesquisadores conduziram um ensaio de fase III adicional para avaliar isso, inscrevendo 448 pacientes de 2012 a 2017 em mais de 100 locais em 21 países. O estudo, que foi o maior já feito na nefrite lúpica, disseram os pesquisadores, foi patrocinado pela GlaxoSmithKline.

Os participantes eram autoanticorpos positivos e tinham lesões ativas nas biópsias renais.

A terapia padrão consistiu em micofenolato de mofetil (Cellcept), 1 a 3 mg/dia, ou ciclofosfamida intravenosa, 500 mg a cada 2 semanas por seis infusões, seguida de azatioprina, 2 mg/kg/dia.

Prednisona oral também pode ser administrada em doses de 0,5 a 1 mg/kg/dia, mas deve ser reduzida gradualmente para 10 mg ou menos por dia por semana 24.

Aqueles randomizados para belimumabe receberam o medicamento por via intravenosa, 10 mg/kg a cada 28 dias. Um total de 59 pacientes em cada grupo recebeu o regime de ciclofosfamida.

O endpoint primário original foi alterado em 2017, de completo, parcial ou sem resposta na semana 104, removendo a resposta renal parcial, que os investigadores referiram como “um resultado de valor clínico incerto de longo prazo.”

A resposta renal de eficácia primária revisada foi definida como uma proporção de proteína urinária para creatinina de 0,7 ou menos, uma taxa de filtração glomerular estimada (TFG) não pior que 20% abaixo da linha de base ou pelo menos 60 mL/min/1,73 m2, e sem resgate terapia.

Um desfecho secundário principal foi a resposta renal completa na semana 104, definida como uma proporção de proteína urinária para creatinina abaixo de 0,5, uma TFG estimada não pior que 10% abaixo da linha de base ou pelo menos 90 ml/min/1,73 m2, e nenhuma terapia de resgate.

A idade média dos participantes foi de 33,4 anos, a mediana do tempo desde o diagnóstico de LES foi de 3,3 anos e a duração mediana da nefrite foi de 0,2 anos. A maioria dos pacientes tinha nefrite classe III ou IV. A maioria era asiática; apenas 14% eram negros e quase 90% eram mulheres.

Na semana 24, mais pacientes no grupo de belimumabe tiveram uma resposta renal de eficácia primária e em 1 ano, 47% atingiram este desfecho em comparação com 35% do grupo de placebo.

Significativamente mais pacientes que receberam belimumabe preencheram os critérios mais rigorosos para resposta renal completa na semana 104. Respostas renais completas foram mais comuns no grupo de belimumabe na semana 12, a probabilidade de ter uma resposta renal completa sustentada até a semana 104 foi maior com o tratamento com belimumabe.

Os pacientes randomizados para belimumabe também tiveram um risco significativamente menor de quase 50% de ter um evento relacionado aos rins, como progressão para doença renal em estágio terminal ou morte.

Probabilidade significativamente maior de ter a resposta renal de eficácia primária foi observada apenas entre os pacientes que receberam micofenolato de mofetil, com uma razão de chances de 1,6, em comparação com uma razão de chances de 1,5 para aqueles que receberam o regime de ciclofosfamida-azatioprina. Os pacientes que receberam ciclofosfamida podem ter nefrite mais resistente, sugeriram os pesquisadores.

Um editorial anexo também comentou sobre a diferença na terapia padrão, que não foi randomizada, mas foi escolhida por médicos responsáveis ​​pelo tratamento. “Se os pacientes com nefrite mais grave foram tratados preferencialmente com ciclofosfamida, uma tendência provável entre a maioria dos médicos, o estudo pode estar nos dizendo que o belimumabe aumenta as respostas apenas entre menos pacientes gravemente afetados “, escreveu Michael Ward, MD, do Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e de Pele em Bethesda, Maryland, e Maria G. Tektonidou, MD, PhD, da National and Kapodistrian Universityof Athens, na Grécia.

Ocorreram 11 mortes durante o estudo, com seis no grupo belimumab. Três pacientes em cada grupo foram relatados como tendo mortes relacionadas à infecção, e nenhuma das mortes foi por nefrite lúpica. Os eventos adversos que levaram à suspensão do tratamento foram observados em 13% de ambos os grupos.

Conclusão do estudo

“Este estudo na nefrite lúpica com micofenolato ou ciclofosfamida e esteroides serviu como uma confirmação adicional do bom perfil de segurança da droga”, disse Furie.

“Análises adicionais estão em andamento para avaliar os benefícios posteriores relacionados ao uso de esteroides e comorbidades”, disse ele.

As limitações do estudo, disseram os pesquisadores, incluem o baixo número de pacientes negros inscritos e a falta de informações sobre os resultados relatados pelos pacientes.

“Belimumab pode ser adicionado a uma gama crescente de opções de tratamento adjuvante para nefrite lúpica, incluindo novos inibidores de calcineurina e anticorpos depletores de células B”, concluíram Ward e Tektonidou.

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O estudo original foi publicado no New Englang Journal of Medicine

* “Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis” – 2020

Autores do estudo: Richard Furie, Brad H. Rovin, Frédéric Houssiau, Ana Malvar, Onno Teng, Gabriel Contreras, Zahir Amoura, Xueqing Yu, Chi-Chiu Mok, Mittermayer B. Santiago, Amit Saxena, Yulia Green, Beulah Ji, Christi Kleoudis, Susan W. Burriss, Carly Barnett, David A. Roth – 10.1056/NEJMoa2001180