Medicamento para osteoporose pode causar fibrilação atrial

Um risco modestamente aumentado de fibrilação atrial foi observado durante o primeiro ano de tratamento com ácido zoledrônico (Reclast) para osteoporose e uma tendência não significativa para um risco aumentado quando a droga foi usada para doenças ósseas relacionadas a malignidade, relatou um pesquisador.

Em comparação com pacientes que receberam denosumabe (Prolia), a razão da taxa de incidência (IRR) para fibrilação atrial entre aqueles que receberam ácido zoledrônico para osteoporose foi de 1,25, o que foi estatisticamente significativo, de acordo com Sara J. Cromer, MD, do Massachusetts General Hospital em Boston.

E para aqueles que receberam ácido zoledrônico para metástases malignas no osso, a TIR foi não significativa de 1,20, disse ela em uma apresentação na reunião virtual da American Society for Bone and Mineral Research.

“O ácido zoledrônico é geralmente considerado bastante seguro. No entanto, em um dos primeiros ensaios do medicamento, o ensaio de fratura principal HORIZON, surgiu um sinal para taxas aumentadas de arritmias, impulsionadas principalmente por taxas de fibrilação atrial grave, definida como requerendo hospitalização ou resultando em morbidade permanente”, disse ela.

Em uma continuação do estudo HORIZON, os pacientes inicialmente randomizados para ácido zoledrônico por 3 anos foram randomizados para continuar com a droga por mais 3 anos ou para a transição para o placebo.

Embora os resultados dessa extensão não tenham alcançado significância estatística, houve taxas numericamente maiores de fibrilação atrial e fibrilação atrial grave naqueles tratados por mais tempo com ácido zoledrônico.

“Quando os dados surgiram inicialmente, havia preocupações de que isso pudesse ser um efeito de classe”, disse Cromer, acrescentando que “análises secundárias foram feitas no ensaio de intervenção em fratura de alendronato examinando as taxas de fibrilação atrial em pacientes tratados com alendronato versus placebo,  o estudo não foi alimentado para este evento raro, houve uma tendência não significativa observada para o aumento da fibrilação atrial e, especialmente, fibrilação atrial grave no grupo do alendronato.”

O resultado preocupou a comunidade médica, vários estudos observacionais subsequentes foram feitos, com resultados ambíguos.

“Procuramos esclarecer os resultados conflitantes realizando um estudo de pontuação de propensão com uma grande amostra e dados do mundo real usando um design de comparador ativo para diminuir o risco de confusão por indicação”, explicou Cromer.

Os dados foram obtidos do Clinformatics Data Mart (Optum) e do Medicare, com correspondência de escore de propensão para dados demográficos, diagnósticos simultâneos, medicamentos e medidas de utilização.

Como o estudo foi conduzido

Para a coorte de osteoporose, havia 16.235 pares combinados. Durante 13.496 pessoas-ano de acompanhamento, os pacientes que receberam ácido zoledrônico apresentaram 251 eventos de fibrilação atrial, enquanto para aqueles que receberam denosumabe houve 201 eventos durante 13.483 pessoas-ano de acompanhamento.

Enquanto a TIR foi estatisticamente significativa, o risco absoluto permaneceu baixo, em aproximadamente quatro eventos por 1.000 pessoas-ano e um número necessário para causar danos de 325.

Uma análise de sensibilidade que usou duas definições alternativas de fibrilação atrial teve resultados semelhantes ao que foi visto na análise primária. Para fibrilação atrial hospitalar, a TIR foi de 1,38, enquanto para fibrilação atrial mais medicação prescrita foi de 1,30.

Em desfechos secundários, não houve diferença na ocorrência de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, ou no risco de fratura osteoporótica não vertebral no primeiro ano de tratamento com ácido zoledrônico.

A coorte de malignidade incluiu 7.732 pares combinados. Durante 5.419 pessoas-ano de tratamento com ácido zoledrônico, houve 254 eventos de fibrilação atrial, enquanto durante 5.688 pessoas-ano de tratamento com denosumabe ocorreram 222 eventos, que não diferiram significativamente.

Tal como acontece com a coorte de osteoporose, os resultados da análise de sensibilidade para as duas definições diferentes de fibrilação atrial foram semelhantes à análise primária, com IRRs de 1,08 para fibrilação atrial em pacientes internados e 1,14 para fibrilação atrial mais prescrição de medicamentos.

Nos endpoints secundários, não houve diferenças nas taxas de AVC ou ataque isquêmico transitório entre a coorte de malignidade, mas houve uma diferença na taxa de fraturas osteoporóticas não vertebrais, com maiores riscos observados para ácido zoledrônico.

Conclusão dos autores

Os pontos fortes do estudo incluíram seu design de comparador ativo, grande tamanho da amostra e uso de dados do mundo real. Uma limitação foi seu desenho observacional, permitindo a possibilidade de confusão residual.

“Os médicos podem considerar o risco de fibrilação atrial ao escolher entre iniciar o ácido zoledrônico ou denosumabe. No entanto, o risco geral permanece baixo e não achamos que os médicos devam evitar oferecer ácido zoledrônico aos pacientes quando indicado”, concluiu ela.

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O estudo original foi publicado

* “Risk of incident atrial fibrillation with zoledronic acid versus denosumab: a propensity-score matched cohort study” – 2020

Autores do estudo: Cromer S, et al – Estudo

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