Riscos do tratamento com inibidores de checkpoint imunológico

Pacientes com câncer tratados com inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) tiveram uma incidência significativamente maior de eventos cardiovasculares adversos maiores (major adverse cardiovascular events [MACE]), excedendo as estimativas anteriores, mostrou uma análise retrospectiva de coorte.

Durante um acompanhamento médio de 13 meses, 10,3% dos pacientes tratados com inibidores de checkpoint imunológico apresentaram MACE, e o tempo médio para MACE foi de 5 meses. Uma análise de coorte pareada de pacientes com câncer tratados com terapias não ICI mostrou um risco 39% menor de MACE. A magnitude da redução do risco aumentou para 76% em uma comparação do grupo ICI versus uma coorte sem histórico de câncer.

O MACE teve uma associação significativa com fatores de risco cardiovascular basais, particularmente insuficiência cardíaca (IC) e doença cardíaca valvular (DCV), mas a magnitude da diferença das coortes não-ICI e não-câncer sugeriu um efeito cardiovascular potencialmente prejudicial além do risco subjacente, relatou Dorien Laenens, MD, do University Hospitals Leuven, na Bélgica, e coautores do Journal of Clinical Oncology (JCO).

“O tratamento com ICIs está associado a uma maior incidência de eventos cardiovasculares adversos na prática do mundo real do que o tradicionalmente relatado em ambientes de estudo”, concluíram os autores. “Uma história cardiovascular, especialmente uma história de IC ou DCV, torna os pacientes com câncer vulneráveis ​​a esses eventos adversos. Uma história cardiovascular completa de rotina, ECG e ecocardiografia podem identificar pacientes que precisam de acompanhamento cardiovascular regular durante e após o tratamento com ICI. ”

O tratamento com inibidores de checkpoint imunológico tem uma associação bem conhecida com miocardite, mas faltam informações sobre outros efeitos cardiovasculares, com exceção de relatos anedóticos e de casos. O estudo belga fornece informações novas e úteis a esse respeito, observou o cardiologista Nicolas Palaskas, MD, do Centro de Câncer MD Anderson da Universidade do Texas, em Houston.

No entanto, o estudo não é o primeiro desse tipo. Outra análise recente de coorte pareada comparou eventos ateroscleróticos em 2.842 pacientes com câncer tratados com inibidores de checkpoint imunológico e 2.842 pacientes que receberam terapias não ICI. O tratamento com ICI foi associado a um risco quatro vezes maior no desfecho composto. Componentes individuais do endpoint composto aumentaram de forma semelhante. Além disso, uma comparação da taxa de eventos compostos antes e após o início de um ICI mostrou um aumento de mais de quatro vezes nos eventos após o início.

“Então, em geral, as informações no artigo do JCO não são a primeira vez que isso é relatado, mas é apenas o segundo grande estudo com um braço de controle comparando eventos cardiovasculares que não são miocardite”, disse Palaskas. “Isso acrescenta à literatura e à hipótese de que o aumento da inflamação do uso de inibidores de checkpoint imunológico leva ao aumento de eventos cardiovasculares”.

“Os mecanismos exatos não são conhecidos; no entanto, a aterosclerose é uma doença inflamatória, e a hipótese é que o aumento da inflamação da ICI leva ao aumento da aterosclerose”, acrescentou.

Laenens e colegas procuraram quantificar a incidência de MACE em pacientes com câncer tratados com ICIs. Os investigadores definiram MACE como o composto de síndrome coronariana aguda (SCA), IC, acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório. Estudos anteriores, usando diferentes definições para eventos, mostraram taxas cumulativas de eventos de 4,2% a 9,7%.

Detalhes do estudo

Os pesquisadores identificaram 672 pacientes tratados com ICIs de junho de 2010 a janeiro de 2020 após o diagnóstico de câncer durante janeiro de 1975 a dezembro de 2019. O grupo de controle positivo foi composto por 790 pacientes com câncer tratados com terapias não ICI (principalmente após janeiro de 2000). O grupo controle sem câncer consistiu de 3.343 pacientes inscritos em um estudo observacional de efeitos ambientais e genéticos na saúde.

A análise combinada incluiu 421 pacientes tratados com ICIs, 396 pacientes com câncer que receberam tratamento sem ICI e 399 do grupo controle sem câncer.

Entre todos os pacientes tratados com ICIs, 54,9% morreram, com incidência de 1,9% de mortalidade cardiovascular. No geral, 69 dos 672 pacientes tiveram um MACE qualificado. A comparação de coorte pareada mostrou que 44 de 421 tinham um MACE, o que se traduziu em uma taxa de 8,51 por 100 pacientes-ano, em comparação com 5,23 para os pacientes com câncer e 1,91 para o grupo controle sem câncer. Diferenças semelhantes existiam para comparações de SCA e IC.

Uma análise multivariada mostrou que uma história de IC ou DCV estava independentemente associada ao risco de MACE.

“Esta análise mostrou uma incidência significativamente maior de MACE no grupo ICI correspondente, representativo para a coorte ICI completa”, escreveram os autores. “Os HRs ajustados para o risco competitivo de morte confirmaram uma probabilidade significativamente maior de desenvolver MACE no grupo ICI”.

“A análise de resultados secundários revelou um excesso de peso modesto, embora estatisticamente não significativo, de eventos de IC, provavelmente responsável por esses achados”, acrescentaram. “Isso sugere um efeito nocivo do tratamento com inibidores de checkpoint imunológico além do perfil de risco subjacente”.

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

“Incidence of cardiovascular events in patients treated with immune checkpoint inhibitors” – 2022

Autores do estudo: Laenens D, et al – Estudo