Medicamento mostrou vantagem na sobrevida no câncer de próstata

O ipilimumabe pós-radioterapia (Yervoy) levou a uma pequena, mas persistente vantagem de sobrevida em longo prazo em um estudo controlado por placebo de homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC).

O ensaio não conseguiu atingir o desfecho primário de sobrevida global mediana (SG), mas uma análise pré-planejada de longo prazo mostrou uma melhora de duas a três vezes em 2, 3, 4 e 5 anos no braço do ipilimumabe.

Um modelo de risco por partes mostrou uma mudança na taxa de risco de sobrevivência (HR) em pacientes com câncer ao longo do tempo em favor do ipilimumabe, variando de 1,49 em 0 a 5 meses a 0,66 após 12 meses.

“Análises de sobrevida de longo prazo raramente são relatadas em estudos de mCRPC, embora isso seja ainda mais importante para os ensaios de imunoterapia, porque um efeito retardado no sistema imunológico é esperado”, Karim Fizazi, MD, do Instituto Gustave Roussy em Villejuif, França , e co-autores declarados em Urologia Europeia. “Este estudo global foi o primeiro ensaio clínico de fase III testando ipilimumabe em homens com mCRPC que incluiu acompanhamento de longo prazo, o desfecho primário de OS não foi melhorado na análise inicial.”

“Esta análise de intenção de tratar com seguimento mais longo mostra que além do cruzamento das curvas (de sobrevivência) em 7 a 8 meses, há separação persistente das curvas favorecendo o braço do ipilimumabe mais RT. Este impacto favorável do ipilimumabe mais RT em OS foi associado a um aumento do número de pacientes vivos em 2 anos e além, alguns dos quais tiveram respostas completas ao tratamento.”

Lawrence Fong, MD, da University of California San Francisco, concordou com os autores que os ensaios clínicos em mCRPC muitas vezes têm acompanhamento limitado para a sobrevivência, o que significa que os benefícios potenciais de longo prazo com a imunoterapia são perdidos.

“Para seu crédito, eles acompanharam esses pacientes por uma média de cerca de 4 anos”, disse ele ao MedPage Today. “Ao ir tão longe, realmente mostrou como a imunoterapia pode resultar em respostas clínicas diferentes do tratamento convencional”.

“Há esse cruzamento onde, inicialmente, alguns pacientes com imunoterapia podem ter um desempenho pior ou não melhor do que o placebo, mas então os pacientes que se beneficiam podem obter um benefício de longo prazo. Você só pode ver isso com o acompanhamento de longo prazo”, acrescentou Fong.

Como o estudo foi conduzido

Fizazi e co-autores relataram os resultados finais de um ensaio randomizado para comparar a radioterapia para metástases ósseas mais ipilimumabe ou placebo em 800 pacientes com câncer de próstata que já haviam recebido docetaxel para mCRPC.

A análise primária, conduzida após acompanhamento médio de 9-10 meses, mostrou SG mediana de 10-11 meses nos dois grupos de tratamento, em oposição a uma melhora hipotética de 5 meses com a adição de ipilimumabe (15 vs 10 meses). A sobrevida livre de progressão e a resposta foram significativamente maiores no braço do ipilimumabe.

Uma avaliação da suposição de riscos proporcionais revelou uma violação, levando os investigadores a desenvolver um modelo exploratório de risco por partes. O modelo mostrou um declínio da HR além de 5 meses, mudando de um risco aumentado no braço do ipilimumabe para uma redução significativa em favor do agente imunoterapêutico.

O acompanhamento pré-planejado de longo prazo no ensaio mostrou melhora estatisticamente significativa na OS em análises de referência de 2 a 5 anos:

• 2 anos – 25% vs 17% (diferença absoluta de 8,6 pontos, IC de 95% 3,0-14)
• 3 anos – 15% vs 7,9% (7,4, IC 95% 3,0-12,0)
• 4 anos – 10% vs 3,3% (6,8, IC 95% 3,4-10)
• 5 anos – 7,9% vs 2,7% (5,2, IC 95% 2,1-8,3)

Apesar da percepção de que a imunoterapia tem atividade limitada no câncer de próstata, o ensaio mostrou que mais de duas vezes mais pacientes tiveram respostas de PSA com a adição de ipilimumabe à RT (13% vs 5%), observou Fong. O desafio tem sido identificar biomarcadores confiáveis ​​associados à resposta e ao benefício potencial de longo prazo.

Vários marcadores moleculares, como carga mutacional tumoral e deficiência de reparo de incompatibilidade, mostraram pouca correlação com a resposta à imunoterapia.

Conclusão dos autores

“Um dos desafios é que o câncer de próstata tem uma carga mutacional muito menor em comparação com o câncer de pulmão ou melanoma ou alguns dos outros cânceres ‘sensíveis ao inibidor de ponto de verificação'”, disse Fong.

Alta instabilidade de microssatélites e mutações em CDK12 têm se mostrado promissores como marcadores de resposta à imunoterapia, mas a pesquisa confirmatória ainda é necessária, acrescentou.

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O estudo original foi publicado no European Urology

* “Final Analysis of the Ipilimumab Versus Placebo Following Radiotherapy Phase III Trial in Postdocetaxel Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Identifies an Excess of Long-term Survivors” – 2020

Autores do estudo: Karim Fizazi, Charles G. Drake, Tomasz M. Beer, Eugene D. Kwon, Howard I. Scher, Winald R. Gerritsen, Alberto Bossi,Alfons J.M. van den Eertwegh, Michael Krainer, Nadine Houede, Ricardo Santos, Hakim Mahammedi, Siobhan Ng, Riccardo Danielli, Fabio A. Franke, Santhanam Sundar, Neeraj Agarwal, André M. Bergman, Tudor E. Ciuleanu, Ernesto Korbenfeld, Lisa Sengeløv, Steinbjorn Hansen, M. Brent McHenry, Allen Chen, Christopher Logothetis – 10.1016/j.eururo.2020.07.032