Inibidor de PARP pode reduzir progressão de câncer de mama

Um ensaio randomizado mostrou que pacientes com câncer de mama com mutação de BRCA avançado que receberam um inibidor de PARP com a quimioterapia viveram cerca de 2 meses a mais sem progressão da doença se permaneceram com o inibidor de PARP após interromper a quimioterapia por outras razões que não a progressão.

A sobrevida livre de progressão (Progression-Free Survival [PFS]) mediana foi de 14,5 meses com veliparibe mais quimioterapia e 12,6 meses com placebo e quimioterapia. Embora modesta, a diferença alcançou significância estatística.

Os pacientes designados para veliparibe tinham a opção de continuar o inibidor de PARP se interrompessem a quimioterapia antes da progressão da doença, mais de 40% dos pacientes naquele braço de estudo receberam veliparibe como agente único.

Os investigadores creditaram a continuação do medicamento ativo com a diferença significativa na PFS, conforme relatado no Lancet Oncology.

“Os resultados deste estudo de fase III mostram que, quando adicionado à carboplatina e paclitaxel, continuado como monoterapia se a carboplatina e o paclitaxel forem interrompidos antes da progressão da doença, o veliparibe resultou em uma melhoria durável na sobrevida livre de progressão, com benefício evidente em 2 anos e 3 anos após a randomização em pacientes com câncer de mama HER2-negativo avançado e uma mutação BRCA1 ou BRCA2 da linha germinativa”, concluíram Veronique Diéras, MD, do Eugene Marquis Center em Rennes, França e co-autores.

“Esses resultados são dignos de nota, dada a alta atividade do grupo de controle com carboplatina e paclitaxel, no qual a sobrevida livre de progressão mediana foi superior a 1 ano”, observaram. “A alta concordância entre os resultados de sobrevida livre de progressão avaliados pelo investigador e revisados ​​centralmente e os HRs quase idênticos (taxas de risco) dão mais suporte a esses achados e indicam uma falta de viés de avaliação sistemática.”

Os dados de sobrevida global (SG) permaneceram imaturos na análise primária, mas uma análise intermediária planejada não mostrou diferença entre os grupos, acrescentaram os autores.

Reconhecendo que a diferença absoluta no PFS deixou os resultados abertos a questões sobre a relevância clínica, o autor de um comentário anexo olhou além do PFS mediano para as análises de referência.

“Com um acompanhamento médio de quase 36 meses, estima-se que 34% e 26% dos pacientes estavam sem progressão no grupo de veliparibe e 24 meses e 36 meses em comparação com 20% e 11% no grupo de placebo”, afirmou Melinda Telli , MD, do Stanford University Medical Center, na Califórnia. “Notavelmente, em uma análise de subgrupo de pacientes com câncer de mama triplo-negativo, a sobrevida global mediana foi de 35 meses, o que representa a melhor sobrevida geral já relatada para câncer de mama triplo-negativo”.

“Embora este estudo não tenha sido desenhado para avaliar especificamente esta questão, os dados certamente desafiam o dogma existente da terapia sequencial de agente único neste grupo geneticamente distinto de pacientes com câncer de mama avançado”, acrescentou Telli. “Os resultados deste estudo nos forçam a considerar se uma estratégia de quimioterapia de indução à base de platina seguida de manutenção com inibidor de PARP, como é usado normalmente no câncer de ovário, pode levar a resultados superiores para este grupo de pacientes [com câncer de mama] . ”

Inibidores PARP em câncer de mama

Os inibidores de PARP demonstraram eficácia no câncer de mama com mutação BRCA avançado, pois tanto o olaparibe (Lynparza) quanto o talazoparibe (Talzenna) têm indicações aprovadas pela FDA.

Teoricamente, o veliparib pode oferecer uma vantagem sobre outros agentes da classe por causa de seu design molecular, Diéras e colegas observaram.

O mecanismo de ação não envolve aprisionamento substancial da proteína PARP em intermediários de reparo de danos ao DNA. O projeto pode tornar o medicamento mais adequado para uso em combinação com quimioterapia à base de platina, uma vez que o aprisionamento de PARP está associado à mielossupressão.

A vantagem teórica não ocorreu em um estudo randomizado de fase II controlado por placebo de veliparibe mais quimioterapia.

Nesse ensaio, uma diferença de PFS de menos de 2 meses não atingiu significância estatística, embora a taxa de resposta objetiva favorecesse o veliparibe.

Diéras e colegas relataram as descobertas do estudo de fase III BROCADE3, que mais uma vez emparelhou veliparibe e placebo com quimioterapia em pacientes com câncer de mama HER2-negativo avançado com mutação em BRCA.

Ao contrário do estudo de fase II, o desenho do BROCADE incluiu a característica que permitia aos pacientes receber veliparibe como agente único ou placebo se interrompessem a quimioterapia por qualquer motivo antes da progressão da doença.

Investigadores em 36 países randomizaram pacientes 2: 1 para veliparibe ou placebo, cada um combinado com quimioterapia carboplatina-paclitaxel. Os pacientes elegíveis poderiam ter recebido até dois regimes anteriores para doença metastática. O endpoint primário foi PFS.

A análise de intenção de tratar compreendeu 509 pacientes com câncer de mama com mutação BRCA confirmado em laboratório.

Cerca de metade das pacientes tinham câncer de mama triplo-negativo e uma proporção semelhante tinha tumores positivos para receptores hormonais. Os autores relataram que 41% dos pacientes no braço do veliparibe e 34% no braço do placebo interromperam a quimioterapia antes da progressão da doença.

Principais descobertas

Após um acompanhamento médio de cerca de 3 anos em cada braço de tratamento, uma análise planejada mostrou uma diferença estatisticamente significativa na PFS em favor do braço veliparibe.

Uma análise de subgrupo mostrou um benefício consistente em favor do veliparibe, associado a HRs de 0,66 a 0,80. As análises de referência mostraram taxas de PFS de 2 e 3 anos de 33,6% e 25,7% com veliparibe versus 19,8% e 10,7% com placebo.

A análise de sobrevida preliminar mostrou um SG em 2 anos de 61,3% com veliparibe e 59,8% com placebo. A diferença absoluta em favor de veliparibe aumentou em 3 anos (46,4% vs 39,3%).

Os eventos adversos de grau ≥3 mais comuns foram neutropenia (81% com veliparibe, 84% com placebo), anemia (42% vs 40%) e trombocitopenia (40% vs 28%).

Eventos adversos graves ocorreram em 34% dos pacientes tratados com veliparibe e 29% do grupo de placebo. Nenhuma morte relacionada ao medicamento ocorreu em nenhum dos braços.

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O estudo original foi publicado no The Lancet Oncology

* “Veliparib with carboplatin and paclitaxel in BRCA-mutated advanced breast cancer (BROCADE3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial” – 2020

Autores do estudo: Véronique Diéras, Hyo S Han, Bella Kaufman, Prof Hans Wildiers, Prof Michael Friedlander, Jean-Pierre Ayoub, Shannon L Puhalla, Prof Igor Bondarenko, Prof Mario Campone, Erik H Jakobsen, Mathilde Jalving, Cristina Oprean, Marketa Palácová, Yeon Hee Park, Yaroslav Shparyk, Eduardo Yañez, Nikhil Khandelwal, Madan G Kundu, Matthew Dudley, Christine K Ratajczak, David Maag, Prof Banu K Arun – https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30447-2

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