Estudo investiga outros benefícios de medicamentos para disfunção erétil
Novas pesquisas falharam em apoiar a hipótese de que os inibidores da fosfodiesterase-5 (iF5) como o sildenafil (Viagra) e o tadalafil (Cialis) são candidatos promissores ao reaproveitamento de drogas para a doença de Alzheimer e demência.
Usando quatro abordagens analíticas projetadas para abordar possíveis vieses, os inibidores de iF5 não reduziram o risco de Alzheimer e demência relacionada em comparação com outras drogas usadas para hipertensão arterial pulmonar (HAP), mostrou Rishi Desai, MS, PhD, do Brigham and Women’s Hospital e Harvard Medical School em Boston, e colegas.
As descobertas, publicadas na Brain Communications, fazem parte da iniciativa NIH DREAM (Drug Repurposing for Effective Alzheimer’s Medicines), que está em andamento.
Os inibidores de iF5 funcionam relaxando as células musculares lisas. Sildenafil e tadalafil são tratamentos aprovados para disfunção erétil e HAP.
As novas descobertas do estudo DREAM entram em conflito com uma análise recente da Nature Aging que sugeriu que os usuários de sildenafil tinham 69% menos probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer do que os não usuários de sildenafil.
“As principais diferenças no design dessas duas investigações provavelmente explicam essa inconsistência”, disse o coautor Madhav Thambisetty, MD, PhD, do National Institute on Aging.
Na análise do Nature Aging, Feixiong Cheng, PhD, do Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute, e colegas compararam o risco de doença de Alzheimer incidente em usuários de sildenafil contra pessoas que usaram agentes anti-hipertensivos ou medicamentos para diabetes tipo 2.
“Esta escolha de design provavelmente resultará na comparação de indivíduos com disfunção erétil – que é de longe a indicação mais comum para sildenafil – com indivíduos geralmente mais velhos com diabetes ou hipertensão”, observou Thambisetty.
“Como a pior saúde cardiometabólica é um fator de risco bem reconhecido para a doença de Alzheimer, e a busca por tratamento para disfunção erétil provavelmente reflete um certo nível de função física e cognitiva preservada, acreditamos que os resultados podem ser pelo menos parcialmente explicada por grave confusão por indicação”, apontou.
“Restringimos nossas análises a uma indicação alternativa para inibidores de iF5 e selecionamos um medicamento comparador equivalente que é usado para a mesma indicação para minimizar a confusão por indicação”, afirmou Thambisetty.
Em roedores, o sildenafil demonstrou melhorar a memória e a função cognitiva, ajudar na plasticidade sináptica e no aprendizado e reduzir a carga amiloide. Tadalafil também melhorou a memória e o aprendizado e reduziu a amiloide em roedores. “No entanto, os resultados em estudos humanos têm sido inconsistentes”, observaram Desai e colegas.
Detalhes do estudo
Usando dados de reivindicações de taxa por serviço do Medicare de 2007 a 2018, os pesquisadores do estudo DREAM combinaram 2.888 pacientes com HAP em inibidores de iF5 (73,6% sildenafil, 26,4% tadalafil) com 2.888 pessoas comparáveis em antagonistas do receptor de endotelina.
A média de idade da coorte foi de 74 anos e 69% eram mulheres. No geral, 90% apresentavam hipertensão, 72% insuficiência cardíaca e 43% fibrilação atrial.
O grupo de pesquisa usou quatro abordagens analíticas para combater possíveis vieses, como censura informativa, causalidade reversa e classificação incorreta de resultados:
- Uma abordagem de acompanhamento como tratada
- Uma abordagem de acompanhamento inicial com um período de indução de 6 meses
- Uma abordagem que incorporou um período de 6 meses dos sintomas ao diagnóstico
- Uma abordagem usando uma definição de resultado de alta especificidade de demência
Em todas as quatro análises, os inibidores de iF5 não foram associados à redução do risco de Alzheimer e demência. As taxas de risco foram de 0,99, respectivamente.
Os pesquisadores também testaram se o sildenafil tinha efeitos em modelos de Alzheimer baseados em cultura de células e não encontraram evidências de que a droga corrigisse anormalidades moleculares associadas à doença de Alzheimer.
O estudo pode ter sido insuficiente para detectar diferenças de pequena magnitude, observaram Desai e colegas. A avaliação de pessoas com HAP permitiu comparações imparciais dos efeitos do tratamento, mas essa população é atípica com uma alta carga de doença cardiometabólica subjacente, eles reconheceram.
No entanto, “registros eletrônicos de saúde em grandes conjuntos de dados clínicos do mundo real são ferramentas importantes para testar hipóteses sobre alvos de drogas plausíveis na doença de Alzheimer e demências relacionadas”, disse Thambisetty.
Resultados anteriores da iniciativa DREAM mostraram que os inibidores do fator de necrose tumoral para artrite reumatóide estavam associados a um menor risco de Alzheimer e demência em pessoas com doenças cardiovasculares.
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O estudo original foi publicado no Brain Communications
* “No association between initiation of phosphodiesterase-5 inhibitors and risk of incident Alzheimer’s disease and related dementia: results from the Drug Repurposing for Effective Alzheimer’s Medicines (DREAM) study” – 2022
Autores do estudo: Rishi J Desai, Mufaddal Mahesri, Su Been Lee, Vijay R Varma, Tina Loeffler, Irene Schilcher, Tobias Gerhard, Jodi B Segal, Mary E Ritchey, Daniel B Horton, Seoyoung C Kim, Sebastian Schneeweiss, Madhav Thambisetty – Estudo
