A pancreatite pode ser uma deficiência do hormônio do estresse?

Os pesquisadores da UT Southwestern Center em Dallas, EUA, descobriram que humanos e camundongos com pancreatite são deficientes em um hormônio do estresse chamado FGF21. Normalmente, o FGF21 é mais abundante no pâncreas do que em qualquer outro órgão do corpo. Eles também mostram que a terapia de substituição reverte a condição nos modelos de camundongos em cerca de 24 horas e pode até evitá-la.

O estudo também relata sucesso com uma segunda estratégia de tratamento. Um medicamento em potencial chamado inibidor de PERK visa uma etapa diferente na resposta integrada ao estresse, a via celular que afeta a quantidade de fator de crescimento 21 de fibroblastos (FGF21) disponível no pâncreas.

O estresse e a Pancreatite

“Dado que vários candidatos a medicamentos FGF21 estão ou em breve estarão em testes clínicos para condições relacionadas a doenças metabólicas, pode ser possível testar o fator de crescimento 21 de fibroblastos no tratamento da pancreatite humana em um futuro próximo”, diz David Mangelsdorf, pesquisador no Instituto Médico Howard Hughes (HHMI).

A pancreatite, uma inflamação debilitante e às vezes mortal do pâncreas, pode ser aguda ou crônica. É responsável por milhões de hospitalizações no mundo a cada ano, com sua incidência aumentando por razões que não são claras. As muitas causas de pancreatite incluem abuso de álcool a longo prazo, cálculos biliares e certas condições herdadas, de acordo com o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK).

O tratamento da pancreatite aguda geralmente é de suporte. A maioria dos pacientes se recupera após alguns dias no hospital, onde recebe fluidos intravenosos e alívio da dor. A pancreatite crônica, que é mais comum naqueles com transtorno por uso de álcool, piora com o tempo. O dano progressivo ao tecido pancreático pode afetar a capacidade de digerir os alimentos e, às vezes, requer enzimas prescritas para evitar a desnutrição.

O pâncreas, um órgão próximo ao intestino delgado, cria o hormônio insulina que ajuda a manter o açúcar no sangue em equilíbrio. O órgão também cria enzimas que normalmente são liberadas no intestino delgado para ajudar na digestão. Por quase duas décadas, os pesquisadores estudaram o FGF21, aprendendo informações valiosas sobre esse importante hormônio metabólico.

Em 2017, os pesquisadores relataram o papel do hormônio em impedir que as enzimas digestivas danifiquem o pâncreas. “Descobrimos que o FGF21 estimula o pâncreas a secretar enzimas digestivas no intestino delgado. Se esse mecanismo falhar, as enzimas permanecem no pâncreas, onde danificam o tecido e causam inflamação”, diz Mangelsdorf.

Mangelsdorf diz que que a perda de FGF21 aumenta os danos e diminui a recuperação em modelos animais de pancreatite. Isso levou ele e colaboradores da Universidade de Pittsburgh, da Universidade de Stanford, na Califórnia, e da Universidade de Xangai Jiao Tong, na China, a pensar se o hormônio do estresse pode ser promissor como terapia de pancreatite.

Para responder a essa pergunta, os pesquisadores estudaram o efeito da pancreatite na via do FGF21, analisando amostras do pâncreas de camundongos e humanos com formas aguda e crônica da doença. Eles descobriram em ratos que os níveis pancreáticos de FGF21 aumentaram durante as primeiras quatro horas de pancreatite e, inesperadamente, caíram na marca de 12 horas, tornando-se quase indetectáveis ​​após 18 horas. O FGF21 também foi reduzido na pancreatite humana.

Eles foram capazes de verificar se o FGF21 se comporta de maneira semelhante em três modelos diferentes de camundongos da doença: pancreatite induzida pela droga ceruleína, que causa secreção excessiva de enzimas pancreáticas; pancreatite induzida por álcool; e pancreatite induzida por CPRE. As experiências confirmaram que a perda de FGF21 é uma marca registrada da doença. Em seguida, eles queriam saber se a terapia de substituição do FGF21 funcionaria, usando esses mesmos três modelos de pancreatite em ratos.

Os pesquisadores realizaram várias experiências usando cada um dos três modelos de camundongos, repetindo cada investigação três a quatro vezes com três a oito camundongos por grupo de teste. Eles também fizeram experimentos em 66 amostras de tecido humano: 14 de pessoas saudáveis ​​e 52 de pessoas com pancreatite.

A injeção de 1 miligrama por quilograma de peso corporal de FGF21 no camundongo quatro vezes ao longo de um período de 12 a 16 horas após a indução da pancreatite aumentou a quantidade de FGF21 na corrente sanguínea e causou inflamação, necrose e inchaço, desaparecendo principalmente em 24 horas nos ratos com pancreatite induzida por drogas ou álcool.

A verificação

Para verificar se, de alguma forma, poderiam prevenir a pancreatite induzida por CPRE, os pesquisadores misturaram FGF21 com o corante de contraste normalmente usado no procedimento e descobriram que, ao fazer isso, eram capazes de manter os níveis normais de FGF21 e impedir que caíssem, impedindo o procedimento. inflamação induzida.

Mangelsdorf adverte que as limitações do estudo incluem que os modelos imitaram, mas não atingiram completamente a doença humana em reprodução, e que uma conclusão definitiva sobre a pancreatite em humanos exigirá uma análise de um número maior de sujeitos de teste.

“No entanto, mostramos que a pancreatite é amplamente caracterizada como um estado deficiente em FGF21 e a restauração do FGF21 inverte ou previne farmacologicamente”, diz ele.

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O estudo foi publicado na revista científica Science Translational Medicine.

* “Pancreatitis is an FGF21-deficient state that is corrected by replacement therapy” – 2020.

Autores da pesquisa: Genaro Hernandez1, Ting Luo, Tanveer A. Javed, Li Wen, Michael A. Kalwat, Kevin Vale, Farah Ammouri, Sohail Z. Husain, Steven A. Kliewer, David J. Mangelsdorf – 10.1126/scitranslmed.aay5186