Pesquisadores avaliam tratamento para linfoma difuso de alto risco

Adicionar um imunomodulador à terapia R-CHOP padrão falhou em melhorar a sobrevida livre de progressão no linfoma difuso de grandes células B de alto risco (DLBCL), mostrou um estudo randomizado internacional.

Embora a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) ainda não tenha sido alcançada, o estudo não atingiu a redução pré-especificada de 37,5% na razão de risco (HR) com R-CHOP mais lenalidomida (Revlimid, R2-CHOP). Em vez disso, adicionar o imunomodulador levou a uma redução não significativa de 15%.

A análise de subgrupo sugeriu um benefício com R2-CHOP para pacientes com doença de alto risco, relatou Grzegorz S. Nowakowski, MD, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, e colegas no Journal of Clinical Oncology.

O estudo não conseguiu confirmar os resultados positivos de um ensaio randomizado de fase II publicado em 8 de fevereiro, que mostrou uma redução de 34% no risco de PFS com R2-CHOP, incluindo uma redução de 33% no DLBCL de células B ativadas de alto risco (ABC).

Dada a evidência mais forte do ensaio de fase III, os resultados coletivos não apoiam uma mudança na prática, disse Nowakowski, que foi o autor principal de ambos os relatórios.

“O estudo randomizado de fase II foi desenhado como um estudo de busca de sinal e mostrou um sinal positivo em termos de melhora na sobrevida livre de progressão e uma tendência de melhora na sobrevida geral [SG]”, disse ele ao MedPage Today. “Por que os estudos tiveram resultados discordantes é assunto de muito debate.”

As diferenças nos desenhos do estudo podem explicar os resultados discrepantes, continuou Nowakowski. Os pacientes no estudo de fase II receberam uma dose mais alta de lenalidomida por um período de tratamento mais curto. Além disso, o estudo de fase II ECOG-ACRIN E1412 inscreveu uma população de pacientes não selecionados, enquanto o estudo de fase III ROBUST usou análise de biomarcadores para limitar a inscrição de pacientes com o subtipo ABC.

Dados da Fase III

Um editorial anexo enumerou os mesmos fatores como possíveis explicações para os resultados conflitantes de E1412 e ROBUST, e acrescentou o lead time adicional necessário para a análise de biomarcador para o ensaio de fase III como outro possível fator. A diferença de 10 dias resultante no início da terapia pode ter resultado em uma população de pacientes de risco mais favorável para E1412.

“Fundamentalmente, a diferença não está na execução dos dois estudos, mas em seu projeto”, escreveu Andrew J. Davies, PhD, da Universidade de Southampton, na Inglaterra. “E1412 é menos limitado pelos rigores do design da fase III.”

O design do E1412 “joga com a nossa crença de que a intervenção será benéfica e negará o risco de danos. Esta não é uma posição exagerada de se tomar em um estudo exploratório com base nas observações preliminares de R2-CHOP.

A conclusão de tal randomização o estudo de fase II é menos definitivo e o observador pode erroneamente levar para casa a mensagem de que há evidências substanciais de um efeito do tratamento no braço experimental.”

“Por enquanto, a conclusão para levar para casa para a comunidade é que permanece uma falta de evidências fortes para apoiar o uso de lenalidomida em combinação com R-CHOP em pacientes com ABC-DLBCL”, concluiu Davies.

Ambos os estudos testaram a hipótese de que o regime R2-CHOP melhoraria a PFS em comparação com R-CHOP em DLBCL recém-diagnosticado. O ROBUST envolveu pesquisadores em 21 países, que randomizaram 570 pacientes com ABC-DLBCL e planejaram o tratamento com terapia designada por um máximo de seis ciclos. A maioria dos pacientes em ambos os braços completou os seis ciclos.

Principais conclusões

O ensaio teve o poder estatístico para detectar um HR de 0,625 para R2-CHOP versus R-CHOP. A análise primária resultou em um HR de 0,85. O PFS de 2 anos foi de 67,2% para o grupo R2-CHOP e 64% para o braço R-CHOP.

ROBUST também falhou em atender o endpoint secundário chave de sobrevivência livre de eventos. Embora os dados de OS tenham permanecido imaturos, o OS de 2 anos foi de 79% com R2-CHOP e 80% com R-CHOP. Ambos os regimes alcançaram taxas de resposta objetiva de 91%, incluindo respostas completas em 69% da coorte R2-CHOP e 65% com R-CHOP.

As análises exploratórias produziram tendências em PFS de 2 anos favorecendo R2-CHOP em pacientes com escores de índice prognóstico internacional ≥3, doença não volumosa e menor depuração da creatinina basal.

Eventos adversos emergentes do tratamento de grau ≥3 (TEAEs) ocorreram em 78% e 71% dos pacientes randomizados para R2-CHOP e R-CHOP, respectivamente, e as taxas de TEAEs graves foram 37% e 31%.

Realizado inteiramente na América do Norte, o estudo E1412 envolveu 349 pacientes com DLBCL recém-diagnosticado. A população do estudo consistiu de 94 pacientes com subtipo ABC, 122 com subtipo de centro germinativo, 18 com subtipo não classificado e 46 com subtipo desconhecido.

Além da redução de 33% -34% no risco de PFS, R2-CHOP levou a um PFS de 3 anos de 73% contra 61% para R-CHOP. O OS em 3 anos foi de 83% com R2-CHOP e 75% com R-CHOP. As taxas de resposta não diferiram significativamente (97% vs 92%), incluindo resposta completa (73% vs 68%).

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

* “ROBUST: A Phase III Study of Lenalidomide Plus R-CHOP Versus Placebo Plus R-CHOP in Previously Untreated Patients With ABC-Type Diffuse Large B-Cell Lymphoma” – 2021

Autores do estudo: Grzegorz S. Nowakowski , MD, Annalisa Chiappella , MD, Randy D. Gascoyne, MD, David W. Scott , MBChB, PhD, Qingyuan Zhang, MD, Wojciech Jurczak, MD, PhD, Muhit Özcan , MD, PhD, Xiaonan Hong, MD, Jun Zhu , MD, Jie Jin, MD, David Belada, MD, Juan Miguel Bergua , MD, Francesco Piazza , MD, Heidi Mócikova, MD, Anna Lia Molinari, MD, Dok Hyun Yoon, MD, Federica Cavallo, MD, Monica Tani, MD, Kazuhito Yamamoto, MD, PhD, Koji Izutsu, MD, Koji Kato, MD, Myron Czuczman, MD, Sarah Hersey, MS, MBA, RAC, Adrian Kilcoyne, MD, Jacqueline Russo, BS, Krista Hudak, PharmD, Jingshan Zhang, PhD, Steve Wade, BS, Thomas E. Witzig, MD, Umberto Vitoloon, MD2 – 10.1200/JCO.20.01366

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