Injeção pode reduzir taxa de sangramento entre pacientes com hemofilia B

Uma única injeção de um vetor de terapia gênica mediada por vírus reduziu a taxa de sangramento entre pacientes com hemofilia B relacionada ao Fator IX em 91% ao longo de 6 meses, relataram pesquisadores.

Na maioria dos casos, os pacientes conseguiram interromper a profilaxia para evitar episódios de sangramento após receberem a injeção, que pode ser realizada em regime ambulatorial, disse Steven Pipe, MD, da Universidade de Michigan em Ann Arbor, em uma apresentação no encontro virtual da American Society of Hematology.

“Os pacientes alcançaram expressão dentro das primeiras semanas após a dosagem, o suficiente para que pudessem interromper a profilaxia”, disse Pipe ao MedPage Today em uma entrevista coletiva virtual. “Todos os pacientes do estudo estavam em tratamento profilático regular para que pudéssemos coletar seus dados de sangramento. Após a dosagem, o número de episódios de sangramento caiu 91%, acho que este é o principal achado de eficácia.”

Antes do início do estudo, os pacientes apresentavam mais de 100 episódios de sangramento, apesar da profilaxia, e 6 meses após o estudo, que foram reduzidos a apenas sete episódios de sangramento, disse Pipe.

Estudo

Um total de 52 de 54 pacientes com hemofilia B moderada a grave responderam ao tratamento com o vetor etranacogene dezaparvovec no ensaio HOPE B de Fase III (Resultados de Saúde com o gene Padua, Avaliação em Hemofilia B).

“Acho que a maioria das pessoas concordaria que esses pacientes alcançaram uma cura funcional – o que significa que os pacientes não deveriam mais sangrar para as articulações regularmente”, disse Pipe. “Os pacientes que sigo neste estudo me dizem que não precisam mais pensar em sua hemofilia. Isso é bastante transformador para o fenótipo geral. A segunda coisa é que isso é uma espécie de virada de jogo por não ter que filtrar pacientes com anticorpos neutralizantes.”

O moderador da coletiva de imprensa, Robert Brodsky, MD, diretor de hematologia da Johns Hopkins Medicine em Baltimore, chamou o estudo de “um grande avanço” no campo.

“Este é o estudo de terapia gênica mais inclusivo de seu tipo, no qual esses pacientes estavam produzindo seu próprio Fator IX por pelo menos 6 meses, e esses resultados podem abrir a porta para pacientes anteriormente não incluídos em outros testes de terapia gênica”, disse Brodsky. “O que é tão importante sobre este estudo é que esses pesquisadores não excluíram pessoas com anticorpos de ocorrência natural.”

Na verdade, Pipe relatou que 42% dos pacientes no estudo tinham anticorpos neutralizantes positivos presentes quando eles começaram o ensaio, mas em apenas um caso parecia que o nível de anticorpos tinha impacto no tratamento.

Um paciente que não respondeu tinha um nível de título acima de 3.000 e os outros não respondedores tinham níveis não superiores a 678. A equipe de pesquisa agora está tentando determinar se há um nível de título de limiar no qual o vetor de vírus adeno-associado não ser eficaz, observou Pipe.

O segundo paciente com resultado subótimo apresentou reação à infusão e recebeu apenas 10% da dose ativa.

Brodsky questionou, entretanto, se o alto volume de vírus infundido poderia ser um problema de longo prazo: “Esses resultados iniciais são notáveis, mas será que pode haver toxicidade posterior que não conhecemos?”.

Pipe observou que não houve evidência de tumores relacionados a vírus em estudos anteriores, “mas não há dúvida de que esses pacientes terão que ser acompanhados por um longo prazo ao longo de sua vida”.

Além disso, disse ele, a durabilidade da resposta observada com outros estudos de vetores virais parece ser de longo prazo, com alguns pacientes em outros estudos mostrando uma durabilidade da resposta de 5 a 10 anos.

“Esperamos a mesma observação com esta grande construção de Fase III e, na maioria dos indivíduos que passaram de 26 semanas, observamos a durabilidade desses níveis de estado estacionário”, disse ele.

“Todos os outros ensaios de terapia gênica mediada por vírus adeno-associados até o momento excluíram pacientes com anticorpos neutralizantes pré-existentes”, continuou Pipe.

“Isso foi baseado em um trabalho pré-clínico que sugeriu que a transdução seria prejudicada e houve algumas observações iniciais em outros estudos em que esse era o problema. Tivemos evidências em estudos de fase anterior de que os pacientes que tinham evidência de anticorpos neutralizantes ainda tinham uma boa transdução. Testamos isso na Fase IIb com três indivíduos que tinham títulos de anticorpos neutralizantes positivos e todos tinham uma boa transdução. Isso nos levou a testar isso no ensaio de Fase III em uma coorte muito maior.”

“A hemofilia B é um distúrbio hemorrágico ao longo da vida em que os pacientes correm o risco de sangrar nas articulações e estão destinados a artropatia grave na idade adulta, a menos que estejam vinculados a um regime profilático regular”, explicou Pipe.

Conclusão

“O que estamos oferecendo aqui é uma única infusão intravenosa ambulatorial usando este vetor de vírus adeno-associado com um capsídeo sorotipo 5, e os genes virais foram substituídos por uma cópia funcional do gene Fator IX humano que também foi aprimorado com um mutação pontual de ocorrência natural que codifica esta forma hiperativa do Fator IX. Isso aumenta a atividade efetiva em cerca de 6 a 8 vezes. Os indivíduos do estudo estão atingindo uma atividade média do Fator IX de 37% 26 semanas após a dosagem.”

“Esse foi nosso primeiro endpoint coprimário”, disse Pipe. “Os desfechos adicionais serão a atividade de 52 semanas para toda a coorte, o que nos ajudará a lidar com a durabilidade, e examinaremos as taxas de sangramento anualizadas ao longo de 52 semanas inteiras.”

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O estudo original foi publicado no American Society of Hematology

* “LBA-6 First Data from the Phase 3 HOPE-B Gene Therapy Trial: Efficacy and Safety of Etranacogene Dezaparvovec (AAV5-Padua hFIX variant; AMT-061) in Adults with Severe or Moderate-Severe Hemophilia B Treated Irrespective of Pre-Existing Anti-Capsid Neutralizing Antibodies” – 2020

Autores do estudo: Steven W. Pipe, Michael Recht, Nigel S. Key, Frank W.G. Leebeek, Giancarlo Castaman, Susan U. Lattimore, Paul Van Der Valk, Kathelijne Peerlinck, Michiel Coppens, Niamh O’Connell, John Pasi, Peter Kampmann, Karina Meijer, Annette von Drygalski, Guy Young, Cedric Hermans, Jan Astermark, Robert Klamroth, Richard S. Lemons, Nathan Visweshwar, Shelley Crary, Rashid Kazmi, Emily Symington, Miguel A. Escobar, Esteban Gomez, Rebecca Kruse-Jarres, Adam Kotowski, Doris Quon, Michael Wang, Allison P. Wheeler, Eileen K Sawyer, Stephanie Verweij, Valerie Colletta, Naghmana Bajma, Robert Gut, Wolfgang A. Miesbach – Estudo