Estudo mostra tratamento sem quimioterapia para mesotelioma

Um grande ensaio clínico randomizado mostrou que uma combinação sem quimioterapia melhorou significativamente a sobrevida global (overall survival [OS]) como terapia inicial para mesotelioma pleural maligno irressecável (MPM).

Os pacientes tratados com nivolumabe (Opdivo) e ipilimumabe (Yervoy) tiveram um OS de média de 18,1 meses versus 14,1 meses para pacientes randomizados para quimioterapia.

A combinação teve um desempenho igualmente bom em tumores epitelioides e não epitelipides, enquanto a quimioterapia teve um desempenho conforme esperado na doença epitelioide, mas substancialmente pior no subgrupo de pacientes com doença não epitelioide, que viveram mais do que o dobro do tempo com a imunoterapia.

Uma análise exploratória sugeriu que o nivolumabe e o ipilimumabe tiveram um desempenho substancialmente melhor em tumores PD-L1-positivos, que representaram a maioria da população do estudo, relatou Paul Baas, MD, do Netherlands Cancer Institute em Amsterdã, relatado virtualmente na World Conference on Lung Cancer (WCLC).

“O benefício de sobrevida com nivolumabe e ipilimumabe foi observado independentemente da histologia, enquanto a quimioterapia teve melhor desempenho na histologia epitelioide, como esperado”, disse Baas. “Os dados PD-L1 são descritivos por natureza e impedem conclusões firmes.

Este é o primeiro ensaio clínico randomizado positivo de imunoterapia dupla no tratamento de primeira linha de pacientes com mesotelioma. Portanto, nivolumabe e ipilimumabe devem ser considerados como um novo padrão de tratamento.”

O debatedor convidado da WCLC, Dean A. Fennell, MD, da University of Leicester, na Inglaterra, chamou os resultados de “transformativos” e concordou com a avaliação de Baas de que a combinação de nivolumabe e ipilimumabe “anuncia um novo padrão de tratamento neste cenário”.

“A histologia não epitelioide exibiu marcada quimiorresistência, potencialmente associada à transição mesenquimal epitelioide, mas não foi positivamente preditiva”, disse Fennell. “Olhando para o futuro, a quimioimunoterapia ou o direcionamento seletivo do mesotelioma não epitelioide podem estender ainda mais os benefícios para os pacientes com ipilimumabe e nivolumabe.”

O prognóstico para MPM irressecável permanece pobre, associado a um sistema operacional de 5 anos inferior a 10%. A quimioterapia combinada à base de platina tem sido o padrão de tratamento por mais de 15 anos, observou Baas.

Ensaios randomizados anteriores de inibição do ponto de verificação imunológico por agente único falharam em melhorar os resultados no ambiente de segunda linha ou além. A combinação de nivolumabe e ipilimumabe produziu atividade encorajadora em estudos clínicos de braço único, impulsionando o estudo randomizado de fase III Checkmate 743.

Como o estudo foi conduzido

Os investigadores do ensaio multicêntrico randomizaram 605 pacientes com MPM não tratado previamente e não ressecável para a combinação de imunoterapia ou para um dupleto contendo platina (cisplatina ou carboplatina emparelhada com pemetrexedo [Alimta]). O tratamento continuou até a progressão da doença, ou desenvolvimento de toxicidade inaceitável ou então por um máximo de 2 anos no braço de imunoterapia.

O desfecho primário foi OS, e os desfechos secundários principais foram taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (PFS) por revisão cega independente e expressão de PD-L1 como um biomarcador preditivo.

A população do estudo tinha uma idade mediana de 69 anos, três quartos dos participantes eram homens e 57% eram fumantes ou ex-fumantes. Três quartos dos participantes tinham histologia epitelioide e uma proporção semelhante tinha expressão de PD-L1≥1%.

O julgamento terminou depois que uma análise provisória planejada mostrou um benefício significativo de OS no braço da imunoterapia. A diferença absoluta de 4 meses no OS se traduziu em uma redução de 26% no risco de sobrevivência. Análises de marcos mostraram OS de 1 ano de 68% com imunoterapia e 58% com quimioterapia e OS de 2 anos de 41% e 27%, respectivamente.

Uma análise de subgrupo mostrou um benefício para a combinação de imunoterapia para quase todos os grupos pré-especificados e nenhum deles pareceu ter uma vantagem de sobrevivência com a quimioterapia.

A imunoterapia e a quimioterapia resultaram em OS semelhante em pacientes com tumores epitelioides. No subgrupo não epitelioide, a combinação nivolumabe-ipilimumabe resultou em uma SG mediana semelhante (18,1 meses), enquanto os pacientes tratados com quimioterapia se saíram significativamente pior. As análises de referência de 1 e 2 anos mostraram grandes diferenças favorecendo a imunoterapia no subgrupo não epitelioide (63% vs 32%, 38% vs 8%).

As duas estratégias de tratamento levaram a OS semelhante na minoria de pacientes (n=135) com expressão de PD-L1<1%. Em contraste, os pacientes com tumores PD-L1-positivos tiveram OS mediana de 18,0 e 13,3 meses com imunoterapia e quimioterapia, respectivamente, resultando em redução de 31% no risco de sobrevivência em favor da imunoterapia. Análises de marcos mostraram OS de 1 e 2 anos de 70% contra 55% e 41% contra 28%.

A PFS mediana não diferiu significativamente entre os grupos de tratamento (6,8 vs 7,2 meses, imunoterapia vs quimioterapia), embora as análises de referência tenham favorecido o braço de imunoterapia (PFS de 1 ano 30% vs 24%, PFS de 2 anos 16% vs 7%).

O ORR também foi semelhante entre os grupos, 40% com imunoterapia e 43% com quimioterapia. No entanto, as respostas foram mais duráveis ​​com a combinação nivolumabe-ipilimumabe (11,0 vs 6,7 meses). Quase metade das respostas durou pelo menos 12 meses com a imunoterapia, em comparação com um quarto no braço da quimioterapia. Um terço das respostas com a imunoterapia estavam em andamento em 24 meses versus <10% no braço da quimioterapia.

As taxas de eventos adversos foram semelhantes entre os grupos, incluindo efeitos de todos os graus (80% com imunoterapia e 82% com quimioterapia) e efeitos de grau 3/4 (30% vs 32%). Eventos adversos graves foram mais comuns com imunoterapia (21% vs 8% em todos os graus, 15% vs 6% grau 3/4).

Conclusão dos autores

Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns no braço da imunoterapia foram pele (36%), gastrointestinal (22%), endócrino (17%), reação de hipersensibilidade/infusão (12%), hepático (12%), pulmonar (7%) e renal (5%). Os efeitos de grau 3/4 mais comuns foram gastrointestinais (5%) e hepáticos (5%).

Baas e Fennell observaram que outros estudos de imunoterapia para mesotelioma estão em andamento, assim como estudos de combinações de imunoterapia e quimioterapia.

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O estudo original foi publicado no International Association for the Study of Lung Cancer

* “Dual Immunotherapy Prolongs Survival While Avoiding Chemotherapy in Malignant Pleural Mesothelioma” – 2020

Autora do estudo: Kara Nyberg – Estudo

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