Estudos investigam o uso de polipílulas para doenças cardiovasculares
Com a chegada de dois novos estudos de polipílulas superando algumas das limitações da literatura existente, alguns estão convencidos de que é hora de as diretrizes incorporarem as terapias de combinação de dose fixa na prevenção de doenças cardiovasculares (DCV).
Em primeiro lugar, o estudo QUARTET randomizado mostrou que o uso de uma “quadpill” fixa era uma estratégia melhor para o controle da pressão arterial (PA) do que a monoterapia padrão para hipertensão. Notavelmente, a titulação da terapia ao longo do tempo não diminuiu a diferença na PA alcançada entre os grupos de intervenção e controle.
O segundo estudo, uma meta-análise de três grandes e bem conhecidos ensaios de polipílulas, foi capaz de mostrar que as polipílulas conferem benefício clínico de forma consistente na prevenção primária – independentemente dos fatores de risco cardiometabólico de uma pessoa e independentemente dos medicamentos específicos escolhidos para combinação terapia.
Ambos os estudos foram apresentados como de última hora no encontro virtual da European Society of Cardiology (ESC) e foram publicados simultaneamente na The Lancet.
“Os redatores de diretrizes e formuladores de políticas devem considerar como incorporar esta base de evidências em diretrizes e políticas”, destacou Jonathan Mant, MD, da University of Cambridge, e Richard McManus, MBBS, PhD, da University of Oxford, ambos na Inglaterra, em um editorial de acompanhamento.
Uma única pílula combinando pequenas doses de quatro anti-hipertensivos foi bem-sucedida na redução da pressão arterial sem levantar questões de segurança, de acordo com um estudo randomizado da Austrália.
Os pacientes designados para o quadpill tiveram uma queda maior de 6,9 mmHg na PA sistólica de consultório autônomo em 12 semanas em comparação com seus pares recebendo monoterapia com irbesartana na análise de intenção de tratar, relatou Clara Chow, PhD, da University of Sydney, e colegas.
“No QUARTET, essa redução da PA foi alcançada em grande parte em uma etapa – essa simplicidade é uma vantagem potencial importante. A pesquisa de implementação agora é necessária para entender como as combinações de dose ultrabaixa podem ser melhor integradas aos algoritmos de tratamento atuais globalmente”, disseram eles.
“As diretrizes de prática clínica devem ser atualizadas para incorporar evidências sobre a eficácia e segurança das estratégias que usam medicamentos de combinação de baixa dosagem como tratamento inicial ou precoce de pacientes com hipertensão”, acrescentaram os autores.
A proporção de participantes do QUARTET que atingiram PA do consultório <140/90 mmHg em 12 semanas foi de 76% do grupo com quadpill contra 58% dos controles.
O protocolo do ensaio permitiu que as pessoas que não empurraram a PA baixa o suficiente em sua terapia designada obtivessem medicamentos adicionais, começando com amlodipina a 5 mg. Em 12 semanas, esses medicamentos adicionais foram administrados a 15% vs 40% dos braços do quadpill e da monoterapia, respectivamente.
“A estratégia da quadpill é simples e eficaz. Neste estudo, a maioria dos participantes da intervenção só precisou da quadpill para atingir o controle da PA”, enfatizou o grupo do QUARTET.
Os investigadores tinham 591 pessoas randomizadas para a polipílula (contendo irbesartan 37,5 mg, amlodipina 1,25 mg, indapamida 0,625 mg e bisoprolol 2,5 mg) ou um controle em monoterapia (irbesartan 150 mg).
No subgrupo de 417 pacientes que permaneceram no estudo por 12 meses, o braço de controle experimentou aumento mais frequente de seus medicamentos, mas não alcançou o grupo de quadpill no controle da PA ou nos níveis de PA. A PA sistólica permaneceu em média 7,7 mmHg menor após um ano da intervenção.
O estudo QUARTET duplo-cego de fase III foi conduzido de 2017-2020. Os participantes entraram no estudo com uma média de 59. Três em cada cinco eram homens e 82% dos pacientes eram brancos. A PA média no consultório sem supervisão foi de 141/85 mmHg. Os participantes do estudo não foram tratados para sua hipertensão em 54% dos casos; o resto já estava em algum tipo de monoterapia.
Quadpill e grupos de controle compartilharam características de linha de base semelhantes.
O grupo de Chow demonstrou a segurança e tolerabilidade do quadpill ao relatar nenhuma retirada excessiva do tratamento relacionado a eventos adversos em 12 semanas e taxas igualmente baixas de eventos adversos graves entre os grupos (3% vs 1%).
“A monoterapia inicial continua sendo a estratégia mais usada globalmente e, como resultado, as taxas de controle da PA permanecem abaixo do ideal, muitas vezes devido à inércia do tratamento. .
Ainda assim, o COVID-19 foi uma chave no recrutamento para o ensaio, deixando os investigadores aquém de sua meta de recrutamento de 650 pessoas, eles advertiram. Além disso, eles não tinham dados sobre os resultados CV de longo prazo e não podiam dizer como os pacientes aderentes realmente eram aos medicamentos anti-hipertensivos atribuídos.
Estudos como o seguinte, no entanto, reforçam o caso de que a magnitude da redução da PA pelo quadrilátero pode estar ligada ao benefício clínico.
Juntando as Grandes Provas
Uma meta-análise mostrou que as polipílulas conferiram grandes reduções na incidência de DCV para a maioria dos pacientes, apesar das melhorias modestas nos níveis de lipídios e PA.
Em uma grande coorte de prevenção primária, o composto de DCV, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou revascularização arterial em uma média de 5 anos atingiu 3,0% das pessoas designadas para polipílulas versus 4,9% dos controles recebendo placebo ou tratamento usual. Cada componente deste endpoint primário apoiou um benefício significativo com a terapia de dose fixa.
Com 18.162 pessoas reunidas nos ensaios TIPS-3, HOPE-3 e PolyIran, a meta-análise é o maior estudo até o momento que mostra o efeito da terapia com polipílulas na prevenção de DCV – o número estimado necessário para tratar para prevenir o desfecho primário sendo tão baixo quanto 52 em 5 anos, de acordo com Philip Joseph, MD, do Population Health Research Institute no Hamilton Health Sciences e da McMaster University em Ontário, Canadá.
“Há uma notável consistência nos resultados dos três ensaios individuais, apesar dos diferentes medicamentos usados, proporcionando mais confiança na conclusão de que uma estratégia de combinação de dose fixa é eficaz”, comentaram Mant e McManus.
Os autores do estudo também observaram que os efeitos clínicos das polipílulas não foram alterados por fatores de risco cardiometabólico: os resultados foram semelhantes em diferentes níveis de lipídios e PA e na presença ou ausência de diabetes, tabagismo ou obesidade.
As polipílulas estudadas nesses três estudos consistiam de pelo menos dois agentes redutores da pressão arterial mais uma estatina. Os medicamentos combinados foram associados a uma queda modesta de 4,7 mmHg na PA sistólica e redução de 22 mg/dL no colesterol LDL em comparação com os controles.
Pessoas randomizadas para receber aspirina em seu tratamento de dose fixa viram uma queda particularmente grande no incidente de DCV – uma redução de 47% em 5 anos, relatou o grupo de Joseph. Quanto à segurança, este subgrupo de aspirina do braço da polipílula mostrou um aumento modesto no sangramento gastrointestinal (GI), bem como tonturas.
Com um número necessário para causar danos de 554 para causar um sangramento gastrointestinal, no entanto, “o equilíbrio do benefício em comparação com o dano potencial é a favor do uso de uma estratégia de combinação de dose fixa que inclui aspirina”, sustentaram os autores.
Por outro lado, a ocorrência de acidente vascular cerebral hemorrágico, sangramento fatal e úlcera péptica foi baixa e não diferiu significativamente entre os grupos polipílula e controle.
Ao longo dos três ensaios, os participantes do estudo tinham uma idade média de 63 anos. A coorte, dividida entre homens e mulheres, tinha um risco de DCV estimado em 10 anos de 17,7% no momento da inscrição.
A meta-análise foi limitada pelos diferentes métodos dos estudos para coleta de eventos adversos. O sangramento gastrointestinal que não requer hospitalização ou intervenção pode ter sido subnotificado, de acordo com Joseph e colegas.
No entanto, eles disseram que o corpo de evidências favorece a integração de polipílulas na prática clínica para muitas populações, o que pode ser esperado para prevenir “várias dezenas de milhões de eventos cardiovasculares e mortes cardiovasculares relacionadas na próxima década.”
“Muitas pessoas com indicação de farmacoterapia, mesmo aquelas com DCV existente, em países de baixa e média renda não a estão tomando. Isso sugere que as estratégias para iniciar e manter esses medicamentos precisam ser o mais simples possível. Essas estratégias também podem têm um papel em países de alta renda “, disseram Mant e McManus.
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O estudo original foi publicado no The Lancet
“Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3, randomised, double-blind, active-controlled trial” – 2021
Autores do estudo: Chow CK, et al – Estudo
