Eficácia de tratamento para tumores gastrointestinais avançados

De acordo com um ensaio clínico preliminar, quase 40% dos tumores gastrointestinais avançados (GI) progressivos com deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) responderam ao agente anti-PD-1 experimental dostarlimabe.

No geral, 38,7% de 106 pacientes responderam ao tratamento de agente único com anticorpo monoclonal, incluindo 36,2% dos cânceres colorretais (CCR) e 43,2% de todos os outros tumores, que eram principalmente de origem GI.

Cerca de três quartos dos pacientes apresentaram algum grau de redução do tumor. Durante um acompanhamento médio superior a 1 ano, a duração mediana da resposta ainda não foi alcançada.

Dostarlimab foi bem tolerado, já que menos de 10% dos pacientes tiveram ≥3 eventos adversos relacionados ao tratamento, relatou Thierry Andre, MD, da Sorbonne University e do Saint-Antoine Hospital em Paris, no encontro virtual do Gastrointestinal Cancer Symposium.

“Os pacientes foram inscritos com doença avançada que havia progredido na terapia anterior e tinha opções de tratamento limitadas, um grupo de pacientes que representa uma grande necessidade não atendida”, disse Andre. “Dostarlimab tem um esquema de dosagem realmente conveniente e demonstrou atividade antitumoral durável em uma coorte de pacientes com dMMR determinada localmente. Nenhum novo sinal de segurança foi detectado e a maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento foram de baixo grau. A coorte está aberta para novas inscrições.”

Características do estudo

As descobertas vieram do estudo GARNET em andamento avaliando dostarlimab em tumores sólidos dMMR/microssatélites avançados com alta instabilidade (MSI-H) ou com mutação no POLE. Os pacientes elegíveis apresentam doença progressiva após terapia sistêmica anterior e nenhuma opção de tratamento satisfatória.

A inscrição no CCR exigia progressão ou intolerância a uma fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Os tumores GI representaram 93% da coorte descrita por Andre, CCR em dois terços dos casos.

Os pacientes receberam dostarlimabe a cada 3 semanas por quatro ciclos, seguido de uma vez a cada 6 semanas por até 2 anos. O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR). A análise de eficácia incluiu pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento e tiveram acompanhamento de pelo menos 6 meses.

Além do CCR, as histologias representadas na coorte incluíram câncer de intestino delgado, câncer de junção gástrica/gastroesofágica, carcinoma pancreático, câncer de ovário e carcinoma hepatocelular. Três pacientes apresentavam doença localmente avançada e o restante, câncer metastático. Cerca de 70% dos pacientes receberam duas ou três terapias anteriores, quase 90% foram submetidos a cirurgia e 20% receberam radioterapia.

Andre relatou que 25 de 69 pacientes com CCR responderam ao dostarlimab, assim como 16 de 37 pacientes com outros tipos de tumores. Respostas ou doença estável foram observadas em todos os tipos de tumor representados na coorte, com exceção do único paciente com câncer de esôfago.

A duração média da resposta não foi alcançada após um acompanhamento médio de 12,4 meses nos 41 pacientes com respostas confirmadas. A probabilidade de persistência da resposta em 12 e 18 meses foi de 91,0% e 80,9%, respectivamente. Respostas duráveis ​​ocorreram em vários tipos de tumor.

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥3 ocorreram em 42% dos 144 pacientes incluídos na análise de segurança. A coorte teve uma incidência de 8% de eventos de grau ≥3, 6% de incidência de eventos graves e 4% de taxa de descontinuação por causa de eventos adversos relacionados ao tratamento. Nenhum evento fatal ocorreu durante o estudo.

Especialistas em câncer GI sabem há mais de 5 anos que o tratamento de agente único anti-PD-1 com pembrolizumabe (Keytruda) pode produzir respostas objetivas no CCR metastático e que os tumores dMMR respondem muito melhor do que os tumores proficientes em MMR, disse o debatedor convidado John Krauss, MD, do Centro Médico da Universidade de Michigan em Ann Arbor.

As taxas de resposta de cerca de 40% em pacientes com tumores CCR e não CCR foram impressionantes.

“A maioria dos pacientes obteve algum tipo de resposta, mesmo que não atendessem aos critérios RECIST”, disse Krauss. “A maioria dessas respostas teve longa duração. Existem respostas que duraram mais de 2 anos neste ensaio.”

Os resultados somados para evidenciar que a inibição de PD-1 por agente único é segura e oferece controle da doença em longo prazo para um número substancial de pacientes, continuou ele. No entanto, Krauss disse que uma série de questões-chave permanecem sem resposta:

  • Pode uma abordagem seletiva para a terapia combinada – especificamente, nivolumabe (Opdivo) seguido de ipilimumabe (Yervoy) conforme necessário – fornecer o mesmo controle da doença com menos toxicidade do que o uso concomitante de ambos os medicamentos?
  • A combinação nivolumabe-ipilimumabe pode curar alguns tumores estáveis ​​por microssatélites (MSS) em estágio inicial?
  • Como a resposta à imunoterapia pode ser melhorada para tumores MSS metastáticos?

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O estudo original foi publicado no Gastrointestinal Cancers Symposium

* “Safety and efficacy of anti-PD-1 antibody dostarlimab in patients with mismatch repair-deficient solid cancers: Results from GARNET study” – 2021

Autores do estudo: Andre T, et al – Estudo

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