Tratamento pode ser a melhor alternativa para pacientes com PAP

Um ensaio randomizado descobriu que o tratamento diário com molgramostim, um fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), em pacientes com proteinose alveolar pulmonar autoimune (PAP) foi associado a melhorias na transferência de gases pulmonares e no estado de saúde funcional.

Uma análise completa do ensaio IMPALA de 138 pacientes falhou em mostrar uma vantagem significativa para o molgramostim em relação ao placebo para melhora da linha de base na diferença alveolar-arterial na concentração de oxigênio (A-aDO2) em 24 semanas (diferença de tratamento estimada -5,2 mm Hg, P=0,12), o ponto final primário.

Mas uma reanálise excluindo quatro pacientes com dados inválidos mostrou A-aDO2 melhorada com molgramostim contínuo em relação ao placebo (-12,8 vs -6,6 mm Hg; diferença de tratamento estimada -6,2 mm Hg; P = 0,03), Bruce Trapnell, MD, do Cincinnati Children’s Hospital Medical Center em Ohio, relatou em uma revisão durante a reunião virtual da European Respiratory Society (ERS).

Nenhuma diferença significativa entre os grupos foi observada no teste de caminhada de 6 minutos ou no uso de terapia de lavagem pulmonar total, mas os pacientes em molgramostim contínuo viram maiores melhorias no estado de saúde funcional na semana 24, como visto com uma maior redução na sua pontuação com base no St. George’s Respiratory Questionnaire (-12,4 pontos vs -5,1 pontos; diferença de tratamento estimada -7,4 pontos, IC de 95% -13,1 a -1,6, P = 0,01).

Os resultados do ensaio foram publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine.

Como o estudo foi conduzido

A PAP autoimune é uma doença pulmonar rara caracterizada pelo acúmulo de proteínas e outros materiais nos alvéolos, e é tipicamente tratada com lavagem pulmonar total.

A progressão da doença está associada a um aumento de A-aDO2 devido à redução da pressão parcial de oxigênio arterial (PaO2), bem como à redução da capacidade de difusão do pulmão de monóxido de carbono (DLCO), comprometimento restritivo da função pulmonar, opacificação em vidro fosco dos pulmões na TC, dispneia progressiva, policitemia e níveis elevados de biomarcadores séricos.

“Uma vez que os alvéolos são normalmente bem preservados em pacientes com PAP auto-imune, uma terapia eficaz – que remove o excesso de sedimento de surfactante acumulado – deve melhorar simultaneamente as medidas que refletem múltiplas manifestações da doença”, escreveram Trapnell e colegas.

Para o estudo duplo-cego de três braços IMPALA, os pesquisadores randomizaram 138 pacientes em 18 países de 2016 a 2019 para molgramostim continuamente (n=46) ou a cada duas semanas (n=45 – grupo intermitente) por 24 semanas, ou para placebo (n=47). Isso foi seguido por um período de extensão de tratamento aberto para 48 semanas, onde todos os pacientes receberam terapia intermitente.

O tratamento contínuo (30 μg por dia, todas as semanas) com GM-CSF inalado foi associado a melhores resultados do que o tratamento intermitente (300 μg por dia, a cada duas semanas).

A melhora em vários desfechos foi maior entre o grupo de tratamento contínuo com molgramostim em comparação com o grupo de tratamento intermitente, as taxas de eventos adversos e eventos adversos graves não foram significativamente diferentes entre os três grupos.

“A observação de maior melhora síncrona em vários resultados que refletem as manifestações fisiológicas, clínicas, radiológicas e bioquímicas da doença fornece um forte suporte para um efeito de tratamento do molgramostim em pacientes com PAP autoimune”, escreveu o grupo de Trapnell. “Suporte adicional vem da tendência consistente em direção a uma maior eficácia quando o molgramostim foi administrado continuamente em vez de intermitentemente.”

Conclusão do estudo

Os pesquisadores concluíram que pesquisas adicionais são necessárias “para definir a duração do tratamento necessária para o benefício máximo do tratamento e para avaliar o uso potencial da dosagem diferencial para indução e terapia de manutenção”.

Uma limitação significativa do estudo foram os dados inválidos em quatro pacientes devido à medição A-aDO2 durante a administração de oxigênio suplementar. A duração relativamente curta do ensaio foi citada como outra limitação do estudo.

No outono passado, o FDA recomendou que o desenvolvedor Savara não apresentasse um pedido de licença biológica para molgramostim em PAP auto-imune com base nos dados de eficácia e segurança disponíveis. Contudo, em um um movimento um tanto surpreendente, a agência concedeu ao medicamento o status de designação de terapia inovadora em dezembro de 2019, com base nos resultados do ensaio IMPALA.

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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine

* “Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis” – 2020

Autores do estudo: Bruce C. Trapnell, Yoshikazu Inoue, Francesco Bonella, Cliff Morgan, Stéphane Jouneau, Elisabeth Bendstrup, Ilaria Campo, Spyros A. Papiris, Etsuro Yamaguchi, Erdogan Cetinkaya, Mikhail M. Ilkovich, Mordechai R. Kramer, Marcel Veltkamp, Michael Kreuter, Tomohisa Baba, Cecilia Ganslandt, Inge Tarnow, Grant Waterer, Taneli Jouhikainen –  10.1056/NEJMoa1913590

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