Medicamento pode ser a melhor alternativa para esclerose múltipla

O tratamento precoce e contínuo com ocrelizumabe (Ocrevus) levou a um abrandamento sustentado da progressão da doença na esclerose múltipla progressiva primária (EMRR), sugeriram dados a longo prazo do estudo de extensão ORATORIO.

A maioria das medidas de progressão da deficiência confirmada em 6 meses, incluindo os escores da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (Expanded Disability Status Scale [EDSS]), foram melhores em pacientes com EMRR que iniciaram o tratamento no início do ORATORIO em comparação com os pacientes que começaram com placebo antes de entrar na extensão aberta, relatou Jerry Wolinsky, MD, da University of Texas McGovern Medical School, em Houston, e coautores.

Nenhum novo sinal de segurança surgiu em comparação com a fase duplo-cega do ORATORIO.

“Em comparação com os pacientes que trocaram de placebo, o tratamento anterior e contínuo com ocrelizumabe forneceu benefícios sustentados nas medidas de progressão da doença ao longo dos 6,5 anos de estudo de acompanhamento”, escreveram os pesquisadores no Lancet Neurology.

“Embora este estudo mostre o benefício da intervenção precoce com ocrelizumabe na doença progressiva primária, a progressão continua sendo uma necessidade importante não atendida na esclerose múltipla”, observaram. “Pesquisas adicionais devem se concentrar em como os benefícios potenciais descritos neste estudo podem ser melhorados, particularmente em períodos de tempo mais longos.”

A EMRR é caracterizada pelo acúmulo gradual de incapacidade desde o início da doença, às vezes com recidivas sobrepostas ou atividade de lesão de ressonância magnética. Ocrelizumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20, é a única terapia modificadora da doença aprovada para tratar EMRR atualmente.

A decisão do FDA foi baseada nos resultados do ORATORIO, que mostraram que o tratamento com ocrelizumabe intravenoso de 600mg a cada 6 meses reduziu a piora confirmada em 3 meses dos escores de EDSS em comparação com o placebo.

“A eficácia do ocrelizumabe versus o placebo demonstrada no ORATORIO foi recapitulada conforme os participantes mudaram de placebo para ocrelizumabe ao entrar na extensão aberta”, observaram Deja Rose, MD, e Jeffrey Cohen, MD, ambos da Clínica Cleveland em Ohio, em um editorial anexo.

Várias questões ainda permanecem, Rose e Cohen apontaram: “Podemos extrapolar esses resultados da esclerose múltipla progressiva primária para a esclerose múltipla progressiva secundária (uma forma mais comum de esclerose múltipla progressiva, que ocorre após um curso recorrente-remitente)? ​​São raros ou eventos adversos tardios que ainda não foram observados? ”

“Alguns estudos, mas não outros, sugeriram que a proporção de pacientes tratados com anticorpos monoclonais anti-CD20 é maior entre pacientes com resultados COVID-19 graves do que entre a população geral com esclerose múltipla”, acrescentaram. “Mais pesquisas são necessárias para investigar se os anticorpos monoclonais anti-CD20 reduzem a imunidade protetora após a infecção por SARS-CoV-2 ou, quando disponível, a vacinação.”

Estudo

ORATORIO foi um estudo duplo-cego de fase III de pacientes com EMRR com uma pontuação EDSS de 3,0-6,5. Pacientes que tiveram tratamento prévio com terapias direcionadas às células B ou outros medicamentos imunossupressores foram excluídos.

Os participantes foram aleatoriamente designados para receber infusão intravenosa de ocrelizumabe 600mg (duas infusões de 300mg, 14 dias de intervalo) ou placebo a cada 24 semanas por pelo menos 120 semanas.

Após a fase duplo-cega, os pacientes entraram em um período controlado estendido, seguido por uma extensão opcional de rótulo aberto, onde eles poderiam continuar com o ocrelizumabe ou mudar do placebo para o medicamento. O último paciente entrou na extensão de rótulo aberto em abril de 2016.

No geral, 544 de 732 participantes completaram o período duplo-cego e 527 pessoas entraram na fase de extensão aberta.

O tempo para o início da progressão da deficiência foi confirmado aos 6 meses com quatro medidas – aumento na pontuação EDSS, 20% ou mais de aumento no tempo para completar o Teste 9-Hole Peg, 20% ou mais de aumento no tempo para realizar a caminhada cronometrada de 25 pés (T25FW) e progressão composta, definida como a primeira ocorrência confirmada de qualquer uma dessas três medidas individuais.

O tempo para exigir uma cadeira de rodas (pontuação EDSS 7 ou superior) também foi avaliado.

Após pelo menos 6,5 anos de estudo de acompanhamento, a proporção de pacientes com progressão nas medidas de incapacidade foi menor naqueles que iniciaram o ocrelizumabe precocemente em comparação com aqueles que começaram com placebo na maioria das medidas de progressão da incapacidade confirmada em 6 meses (T25FW mostrou um não – tendência significativa).

As alterações percentuais no volume da lesão em T2 e no volume da lesão hipointensa em T1 foram menores entre os primeiros iniciadores de ocrelizumabe do que naqueles que iniciaram com placebo.

Na população com exposição total ao ocrelizumabe, os eventos adversos foram 238,09 por 100 pacientes-ano. Os eventos adversos graves foram de 12,63 por 100 pacientes-ano, infecções mais comumente graves, de 4,13 por 100 pacientes-ano.

Uma infecção oportunista séria em potencial emergiu na extensão aberta, um caso de sepse grave por Candida que se resolveu em um paciente que parou o ocrelizumabe 11 meses antes e estava recebendo quimioterapia contra o câncer.

Em 7 de janeiro de 2019, nenhum caso de leucoencefalopatia multifocal progressiva foi identificado na população geral do estudo ORATORIO. Também naquela data, a taxa de todas as doenças malignas por 100 pacientes-ano na população com todas as exposições foi de 0,91.

Conclusão

O estudo tem várias limitações, disseram Wolinsky e coautores. Como um estudo de extensão aberto, faltou um grupo de controle.

O viés do sobrevivente pode ter confundido os resultados e o tratamento aberto. “É importante notar que, embora tenha havido um benefício contínuo para os pacientes que iniciaram o estudo com ocrelizumabe 3-5 anos antes, as análises de subgrupo não foram feitas em pacientes que estavam no início do curso da doença de esclerose múltipla”, acrescentaram os pesquisadores.

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O estudo original foi publicado no Lancet Neurology

* “Long-term follow-up from the ORATORIO trial of ocrelizumab for primary progressive multiple sclerosis: a post-hoc analysis from the ongoing open-label extension of the randomised, placebo-controlled, phase 3 trial” – 2020

Autores do estudo: Prof Jerry S Wolinsky, Prof Douglas L Arnold, Prof Bruno Brochet, Prof Hans-Peter Hartung, Prof Xavier Montalban, Prof Robert T Naismith, Marianna Manfrini, James Overell, Harold Koendgen, Annette Sauter, Iain Bennett, Stanislas Hubeaux, Prof Ludwig Kappos, Prof Stephen L Hauser – 10.1016/S1474-4422(20)30342-2