Cientistas analisam medicamento mais eficaz para epilepsia
Valproate (Depakene) emergiu como a melhor escolha de primeira linha para epilepsia generalizada em um estudo pragmático e o lamotrigina (Lamictal) como o melhor tratamento de primeira linha para epilepsia focal, de acordo com pesquisadores britânicos.
As conclusões vieram do estudo aberto de fase IV com novos medicamentos antiepilépticos e padrão (SANAD II) com duas partes: um estudo randomizado de levetiracetam (Keppra) e valproato em pacientes com epilepsia generalizada recém-diagnosticados e um estudo randomizado de levetiracetam, lamotrigina e zonisamida (Zonegran) em pacientes recém-diagnosticados com epilepsia focal. Os resultados foram publicados em artigos separados no The Lancet.
Em novos pacientes com epilepsia generalizada ou não classificada, o levetiracetam não atendeu aos critérios de não inferioridade em comparação com o valproato na análise de intenção de tratar do tempo até a remissão de 12 meses, relatou Anthony Marson, MD, da University of Liverpool, na Inglaterra, e coautores.
A falha do tratamento devido ao controle inadequado das crises foi mais provável com levetiracetam e uma análise por protocolo que levou em conta a falha do tratamento revelou que o valproato é superior. A relação custo-eficácia com base nas diferenças de custos e anos de vida ajustados pela qualidade revelou que o valproato é superior.
Entre os novos pacientes com epilepsia focal, o levetiracetam não atendeu aos critérios de não inferioridade para remissão de 12 meses em comparação com a lamotrigina na análise por intenção de tratar, mas a zonisamida sim. A análise por protocolo mostrou que a remissão de 12 meses foi superior com lamotrigina do que levetiracetam ou zonisamida. A lamotrigina foi superior a ambas as drogas nas análises de custo-utilidade.
“As evidências disponíveis agora identificam o valproato com melhor custo-benefício do que a lamotrigina e o levetiracetam”, disse Marson em um comunicado. “O levetiracetam foi amplamente adotado no Reino Unido e em todo o mundo como tratamento de primeira linha para epilepsia focal, mas este não deve mais ser o caso”, acrescentou.
Os resultados atualizam os achados do SANAD I, publicados em 2007. Pacientes adultos e pediátricos com 5 anos ou mais foram incluídos no SANAD II. Os participantes posteriormente diagnosticados como não tendo epilepsia foram excluídos das análises por protocolo.
“O fato de que no SANAD II, o levetiracetam foi inferior ao valproato em todas as medidas de eficácia fornece um dilema para o tratamento de pacientes do sexo feminino com epilepsia generalizada, dado o potencial teratogênico do valproato”, observou J. Helen Cross, PhD, da University College London, na Inglaterra, e Torbjorn Tomson, MD, PhD, da Karolinska University em Estocolmo, em um editorial anexo.
Nos EUA, o FDA alertou que crianças nascidas de mulheres grávidas usando valproato podem ter comprometimento do desenvolvimento cognitivo e alertou mulheres em idade fértil sobre o uso de valproato durante a gravidez devido aos riscos conhecidos de defeitos congênitos.
Os resultados do SANAD II não alteram a necessidade de evitar a exposição desnecessária ao valproato durante a gravidez, enfatizaram Cross e Tomson. “As pacientes do sexo feminino devem ser informadas de que existe um risco de aproximadamente 10% de malformações e um risco considerável de resultados adversos do desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao valproato in utero”, escreveram eles. “No entanto, eles também têm o direito de saber que as alternativas de tratamento provavelmente serão menos eficazes”.
Características do estudo
O estudo de epilepsia generalizada SANAD II incluiu 520 pessoas com duas ou mais crises generalizadas ou não classificáveis recrutadas de abril de 2013 a agosto de 2016 e randomizadas 1: 1 para levetiracetam ou valproato. A maioria era do sexo masculino (65%) e a mediana da idade era de 13,9 anos.
Para participantes com 12 anos ou mais, as doses de manutenção recomendadas foram 500 mg duas vezes por dia para levetiracetam e valproato, para crianças de 5 a 12 anos, as doses diárias recomendadas foram 25 mg/kg para valproato e 40 mg/kg para levetiracetam. As reações adversas foram relatadas por 37% das pessoas designadas para valproato e 42% designadas para levetiracetam. Ocorreram duas mortes não relacionadas aos tratamentos experimentais. Nenhuma gravidez ocorreu em participantes tomando valproato.
No ensaio de epilepsia focal SANAD II, 990 pessoas que tiveram duas ou mais crises focais foram recrutadas entre maio de 2013 e junho de 2017 e randomizadas 1:1:1 para lamotrigina, levetiracetam ou zonisamida. A média de idade foi de 39,3 anos e 57% eram homens. Para participantes com 12 anos ou mais, as doses diárias recomendadas foram lamotrigina 50 mg (manhã) e 100 mg (noite), levetiracetam 500 mg duas vezes por dia e zonisamida 100 mg duas vezes por dia.
Para crianças entre 5 e 12 anos, as doses recomendadas foram lamotrigina 1,5 mg/kg duas vezes por dia, levetiracetam 20 mg/kg duas vezes por dia e zonisamida 2,5 mg/kg duas vezes por dia. As reações adversas foram relatadas por 33% dos participantes que iniciaram a lamotrigina, 44% dos participantes que iniciaram o levetiracetam e 45% dos participantes que iniciaram a zonisamida. Ocorreram 37 mortes durante o julgamento.
“No estudo de epilepsia focal, um baixo número de crianças foi recrutado, provavelmente relacionado ao fato de a zonisamida não ser licenciada nesta faixa etária”, observaram os editorialistas.
“Também é preciso reconhecer que outros medicamentos contra convulsões já foram licenciados, especificamente para pacientes com convulsões focais, que não foram incluídos nos estudos”, acrescentaram. “No entanto, o desenho pragmático dos estudos fornece dados úteis para a escolha do tratamento.”
Os estudos tiveram várias limitações, Marston e coautores disseram. Relatórios de convulsões foram coletados por meio de diários e visitas clínicas, e algumas convulsões podem ter passado despercebidas. Os médicos envolvidos com o SANAD II escolheram e ajustaram as doses de acordo com sua prática usual, e os medicamentos mais novos não foram avaliados.
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O estudo original foi publicado no The Lancet
* “The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial” – 2021
Autores do estudo: Prof Anthony Marson, MD, Girvan Burnside, PhD, Richard Appleton, MA, Dave Smith, PhD, Prof John Paul Leach, PhD, Graeme Sills, PhD, Prof Catrin Tudur-Smith, PhD, Catrin Plumpton, PhD, Prof Dyfrig A Hughes, PhD, Prof Paula Williamson, PhD, Prof Gus A Baker, PhD, Silviya Balabanova, PhD, Claire Taylor, PhD, Richard Brown, MA, Dan Hindley, MBBS, Stephen Howell, DM, Melissa Maguire, MD, Rajiv Mohanraj, PhD, Philip E Smith, MD – 10.1016/S0140-6736(21)00246-4
