Inibidores de ponto de controle imunológico podem progredir o câncer

Pacientes com câncer tratados com inibidores de ponto de controle imunológico (ICI) que desenvolvem artrite grave podem estar em risco de progressão da malignidade, sugeriu um estudo de centro único.

Quase 90% dos pacientes tratados com ICI desenvolvem eventos adversos imunológicos, que podem incluir eventos pulmonares, gastrointestinais, dermatológicos e reumáticos.

Artrite foi relatada em quase 4%, sendo a apresentação mais comum de um fenótipo semelhante à artrite reumatoide (AR), caracterizado por envolvimento de pequenas articulações.

Em uma coorte de 42 pacientes com artrite ICI cujo Índice de Atividade de Doença Clínica (Clinical Disease Activity Index [CDAI]) basal era de 15 e que foram acompanhados por uma mediana de 7,4 meses, o tempo médio para o início da artrite foi de 2,8 meses, de acordo com Karmela Kim Chan, MD, de o Hospital for Special Surgery na cidade de Nova York e colegas.

Em uma análise multivariável que ajustou o tempo para o início da artrite após o início da terapia com ICI e para o uso de medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (disease-modifying antirheumatic drugs [DMARDs]), cada aumento de um ponto no CDAI basal foi associado a um aumento de 9% na probabilidade de progressão do câncer, os pesquisadores relataram online no ACR Open Rheumatology.

Os inibidores do ponto de verificação imunológico estão cada vez mais sendo usados ​​para tratar vários tipos de câncer e têm demonstrado prolongar a sobrevida, mesmo em alguns pacientes com doença metastática. “Moléculas de inibidor alvo de ICI, tais como proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e/ou morte celular programada-1 (PD-1) ou seu ligante, PD-L1, bloqueando vias que normalmente servem para proteger o corpo da ativação excessiva de células imunológicas”, explicaram.

Como o estudo foi conduzido

Pacientes em tratamento de câncer no Memorial Sloan Kettering Cancer Center ou no NewYork Presbyterian Hospital/Cornell que desenvolveram artrite associada a ICI foram encaminhados rapidamente para atendimento no Hospital for Special Surgery dentro de uma semana, onde um registro desses pacientes foi estabelecido em 2018.

Entre os 42 pacientes incluídos na análise, a média de idade era de 65 anos e pouco mais da metade eram mulheres. Os tipos mais comuns de câncer foram melanoma, em 33%, câncer de pulmão de células não pequenas em 17% e câncer renal em 17%. A maioria estava no estágio IV.

No início do estudo, a taxa mediana de hemossedimentação foi de 29 mm/h, a proteína C reativa foi de 1,1 mg/dL e 27% foram positivos para fator reumatoide ou anticorpos contra peptídeo citrulinado cíclico.

A artrite era do fenótipo AR de pequenas articulações em 62%, envolvia principalmente as grandes articulações em 9%, era artralgia sem inchaço em 17% e um padrão semelhante a polimialgia reumática em 12%.

O CDAI basal foi mais alto no subgrupo de pequenas articulações, em 22,3, representando alta atividade da doença, em comparação com 11 no grupo de grandes articulações, 6 no grupo de artralgia e 11,5 no grupo de polimialgia, que foram pontuações baixas a moderadas para a doença atividade.

A maioria dos pacientes com envolvimento de pequenas articulações recebeu a monoterapia com PD-1, enquanto a maioria dos pacientes com envolvimento de grandes articulações recebeu terapia combinada com PD-1 mais CTLA-4.

Nos primeiros 60 dias, a mediana da dose de prednisona foi de 15 mg/dia. DMARDs convencionais foram administrados a 36% (mais frequentemente hidroxicloroquina), produtos biológicos foram administrados a 5%, geralmente inibidores do fator de necrose tumoral, e ambos os DMARDs e biológicos foram usados ​​por 14%.

O tratamento com inibidores de ponto de controle imunológico foi interrompido por 48% dos pacientes, em 5 por causa de dores nas articulações e em 15 por outros motivos, incluindo progressão do câncer. Aos 6 meses, 69% dos pacientes apresentavam artrite persistente, assim como 58% aos 12 meses.

Os resultados do câncer incluíram respostas completas em 26%, respostas parciais em 12%, doença estável em 29% e progressão em 33%.

A comparação de pacientes que progrediram com não progressores não encontrou diferenças em idade, sexo, raça, tipo de câncer, soropositividade ou fenótipo de artrite.

Os progressores, no entanto, tiveram um tempo menor para o início da artrite, em uma mediana de 2 meses versus 4,1 meses, e mais frequentemente receberam um DMARD. Em uma análise univariada, os pacientes que progrediram tiveram um CDAI basal mais alto, que permaneceu estatisticamente significativo na análise multivariada.

A observação de que a maioria dos pacientes tinha o fenótipo semelhante à AR e havia recebido inibidores PD-1/L1 era “de interesse”, escreveram os pesquisadores. “Há evidências de que a inibição de PD-1 imita a biologia da AR”, escreveram eles.

Em um estudo, “uma assinatura do gene nivolumabe (anti-PD-1) foi demonstrada em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com AR ativa”, e a expressão de PD-1 é regulada positivamente na sinóvia com AR ativa, eles observaram.

Atualmente, as decisões de tratamento são feitas em consulta com o paciente, reumatologista e oncologista, com a escolha de usar um DMARD frequentemente influenciada pela necessidade de redução gradual dos esteroides, o que pode ter um impacto adverso nos resultados do câncer.

A hidroxicloroquina foi o DMARD mais comumente usado nesta coorte, por causa de sua segurança percebida e também por sua capacidade de limitar a autofagia.

Conclusão dos autores

Poucos dados estão disponíveis sobre a escolha de produtos biológicos para pacientes com artrite persistente grave.

Alguns estudos demonstraram eficácia do infliximabe (Remicade) para enterocolite associada a inibidores de ponto de controle imunológico , mas um relatório sugeriu que esse medicamento teve um impacto negativo na sobrevida ao câncer em pacientes com toxicidade grave.

“Desembaraçar a relação entre a gravidade da doença ICI-artrite (por exemplo, CDAI), o tratamento da artrite ICI (por exemplo, inibidores de TNF) e a sorevivência ao câncer será fundamental para o desenvolvimento de abordagens de tratamento seguras”, concluíram os pesquisadores.

Uma limitação do estudo foi o número relativamente pequeno de pacientes.

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O estudo original foi publicado no ACR Open Rheumatology

* “Higher Checkpoint Inhibitor Arthritis Disease Activity may be Associated With Cancer Progression: Results From an Observational Registry” – 2020

Autores do estudo: Karmela Kim Chan, Aidan Tirpack, Gregory Vitone, Caroline Benson, Joseph Nguyen, Nilasha Ghosh, Deanna Jannat‐Khah, Vivian Bykerk, Anne R. Bass – doi.org/10.1002/acr2.11181