Eficácia de inibidor adicionado à quimioterapia para câncer gástrico

A adição de um inibidor do ponto de controle imunológico ao trastuzumabe (Herceptin) e à quimioterapia aumentou a taxa de resposta em quase 50% no câncer metastático da junção gastroesofágica ou gástrica (GEJ) HER2-positivo, de acordo com dados preliminares de um estudo em andamento.

A taxa de resposta objetiva (ORR) aumentou de 51,9% com quimioterapia e trastuzumabe para 74,4% com a adição de pembrolizumabe (Keytruda). O dobro de pacientes no braço do pembrolizumabe teve redução do tumor de pelo menos 80%.

O perfil de segurança foi semelhante entre os regimes, com exceção de eventos adversos imunomediados, que ocorreram mais frequentemente com pembrolizumabe, relatou Yelena Y. Janjigian MD, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center na cidade de Nova York, durante o período virtual World Congress of Gastrointestinal Cancer(WCGC).

“Pembrolizumabe mais trastuzumabe e quimioterapia resultou em uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa de 22,7% na taxa de resposta geral em comparação com o placebo mais trastuzumabe e quimioterapia”, disse ela. “Essas respostas foram mais profundas e duráveis. Os eventos adversos foram semelhantes entre os braços. Os eventos adversos observados foram os esperados e não foram identificados novos problemas de segurança.

Janjigian observou que o estudo continuará conforme planejado e que uma análise de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) será realizada no futuro de acordo com o plano de análise para o protocolo. “Estou animado em observar que pembrolizumabe e trastuzumabe-quimioterapia é um potencial novo tratamento de primeira linha para adenocarcinoma gástrico ou gastroesofágico HER2 positivo irressecável ou metastático localmente avançado, pelo menos nos Estados Unidos, já que o FDA concedeu aprovação acelerada para o indicação em 5 de maio de 2021”, disse ela.

As descobertas são consistentes com estudos pré-clínicos que mostram que o trastuzumabe tem efeitos imunoestimuladores, e combinar a droga com um anticorpo anti-PD-1 é uma estratégia promissora para câncer gástrico/GEJ HER2 positivo irressecável/metastático, disse o debatedor convidado do WCGC Kei Muro, MD , PhD, do Hospital Aichi Cancer Center em Nagoya, Japão.

“Foi observada uma eficácia excitante no braço do pembrolizumab e nenhuma nova preocupação com a segurança foi observada”, acrescentou. “Embora a aprovação acelerada do FDA tenha sido obtida, os resultados do sistema operacional e do PFS ainda são aguardados.”

Os resultados do ensaio KEYNOTE-811 com pembrolizumabe, combinados com as descobertas relatadas anteriormente para CheckMate 649 com nivolumabe em câncer gástrico-GEJ não HER2, significam que “a imunoncologia agora será administrada a todos os pacientes com câncer gástrico de primeira linha, independentemente de HER2 status “, Muro continuou.

Ele disse que os resultados também levantaram novas questões que requerem avaliação em estudos futuros: Há potencial para o regime no contexto perioperatório para pacientes HER2-positivos? Os inibidores de checkpoint imunológico podem ser combinados com outros agentes anti-HER2? Quais biomarcadores podem ter utilidade para a combinação de pembrolizumabe, trastuzumabe e quimioterapia?

Janjigian relatou resultados de uma análise de eficácia provisória planejada de KEYNOTE-811 após a inscrição de 264 pacientes. A população com intenção de tratar compreendia 434 pacientes inscritos em junho de 2020 (de uma meta de acúmulo planejada de 692).

Os pacientes elegíveis tinham câncer gástrico-GEJ HER2-positivo avançado não tratado. Todos os pacientes receberam quimioterapia com trastuzumabe e fluorouracila-cisplatina ou capecitabina-oxaliplatina e foram randomizados para pembrolizumabe ou placebo.

O estudo tem endpoints primários duplos de SG e SLP por revisão independente. A ORR e duração da resposta são os principais endpoints secundários.

Janjigian relatou que 97% dos pacientes no braço do pembrolizumabe da população de eficácia apresentaram algum grau de redução do tumor, assim como 90% daqueles no braço do placebo. Um terço dos pacientes no braço do pembrolizumabe teve redução do tumor de pelo menos 80% em comparação com 15% dos pacientes no grupo do placebo.

A diferença absoluta de 22,7% na ORR provou ser altamente significativa, disse ela. Respostas completas ocorreram em 11% do braço do pembrolizumab versus 3% do grupo do placebo. A taxa de controle da doença foi de 96,2% com pembrolizumabe e 89,3% com placebo, uma diferença não significativa. Uma diferença consistente favorecendo a adição de pembrolizumabe foi observada em todos os subgrupos pré-especificados.

Eventos imunomediados ocorreram em 34% do braço do pembrolizumabe e 21% do braço do placebo. Eventos de grau 3-5 (10% vs 3%), eventos graves (9% vs 3%) e eventos que levam à descontinuação (6% vs 2%) ocorreram mais frequentemente com pembrolizumab.

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O estudo original foi publicado no World Congress of Gastrointestinal Cancer

“LBA-4 Initial data from the phase 3 KEYNOTE-811 study of trastuzumab and chemotherapy with or without pembrolizumab for HER2-positive metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer” – 2021

Autores do estudo: Janjigian Y, et al – Estudo