Imunoterapia alimenta sistema imunológico contra Glioblastoma!

De acordo com um novo estudo liderado por cientistas da Universidade do Texas (UT Southwestern), uma combinação de agentes de imunoterapia que incentiva algumas células imunológicas a comerem células cancerígenas e alerta outras para atacar tumores coloca em remissão a longo prazo camundongos com um tipo mortal de câncer no cérebro chamado glioblastoma.

A descoberta, pode levar a novas terapias que podem prolongar significativamente a sobrevivência de pacientes com glioblastoma humano, que fica em média 15 meses após o diagnóstico, mesmo com as terapias de ponta atuais.

Uma alternativa para o glioblastoma

O sistema imunológico tem dois ramos: imunidade inata, um sistema evolutivamente mais antigo que varre o corpo continuamente e remove invasores estrangeiros, como bactérias ou vírus, frequentemente “comendo” em um processo chamado fagocitose; e a imunidade adaptativa, que fornece uma resposta mais direcionada e mais forte com base na memória adquirida com a exposição anterior a um patógeno. Esses ramos se sobrepõem um pouco, por exemplo, o sistema imunológico inato treina o sistema adaptativo para onde concentrar seus esforços usando os possíveis patógenos que encontra.

Nos últimos anos, os pesquisadores tiveram um sucesso considerável no aproveitamento do sistema imunológico para combater alguns tipos de câncer, desenvolvendo vários medicamentos que prolongaram enormemente a sobrevivência. No entanto, explica o líder do estudo, Wen Jiang, professor assistente de oncologia por radiação na UT Southwestern Medical Center, esses esforços se concentraram principalmente na imunidade adaptativa.

Alguns produtos farmacêuticos em desenvolvimento visam aumentar a ação do sistema imunológico inato contra o câncer, bloqueando o CD47, uma proteína que muitas células cancerígenas exibem em suas superfícies que funciona como um sinal de “não me coma”. O glioblastoma (GBM) – a neoplasia maligna primária mais comum do sistema nervoso central em adultos e um câncer que Jiang costuma tratar na clínica – geralmente exibe quantidades substancialmente elevadas de CD47 em suas superfícies celulares, com quantidades maiores geralmente sugerindo resultados piores para os pacientes.

“Mas esses medicamentos tiveram resultados variados em ensaios clínicos, embora tenham demonstrado promessas de câncer de sangue, como leucemias, seu desempenho em tumores sólidos tem sido decepcionante”, diz Jiang.

O estudo

Procurando aumentar a sobrevivência de pacientes com GBM, Jiang e seus colegas procuraram maneiras de incentivar as células imunes inatas a comerem células GBM, que não apenas destroem essas células diretamente, mas também ajudam a treinar o sistema imunológico adaptativo para continuar o ataque.

Os pesquisadores testaram primeiro quão bem os anticorpos monoclonais CD47 – proteínas que aderem e mascaram CD47 – funcionam em células GBM cultivadas com células imunes inatas chamadas fagócitos em placas de Petri. “Embora esse agente tenha aumentado o consumo de células cancerígenas pelos fagócitos, “a atividade não foi muito impressionante. Não era nada para se gabar”, diz Jiang.

Em seguida, ele e seus colegas testaram o aumento do sinal “coma-me” das células cancerígenas, administrando um medicamento chamado temozolomida (TMZ), um medicamento de uma década que é essencial para a maioria dos protocolos de tratamento GBM. A droga ativa as respostas ao estresse nas células cancerígenas, que tornam mais provável que o sistema imunológico as elimine. Embora esse medicamento também tenha aumentado o consumo de fagócitos das células cancerígenas, esses resultados também foram fracos, diz Jiang.

Os pesquisadores então argumentaram que, porque esses dois produtos farmacêuticos operam usando mecanismos completamente diferentes, eles podem obter mais respostas combinadas. Com certeza, quando administraram os dois agentes juntos, eles pareciam trabalhar em sinergia, levando os fagócitos a comer muito mais células GBM do que qualquer um dos medicamentos. Outros experimentos mostraram que, uma vez que os fagócitos devoravam suas presas cancerígenas, eles usavam componentes dessas células tumorais para preparar as células T do sistema imunológico – as principais células imunes adaptativas que combatem o câncer – para matar mais células GBM.

Quando os pesquisadores testaram essa terapia combinada em um modelo de camundongo de GBM, ela reduziu com sucesso os tumores e prolongou a vida útil. No entanto, com o tempo, as células tumorais desenvolveram uma maneira diferente de escapar do sistema imunológico, aumentando sua produção de uma proteína chamada PD-L1, que as protege do ataque das células T.

Contrariando esse movimento, os pesquisadores adicionaram um anticorpo contra essa proteína chamada anti-PD-1. Juntos, esse regime de três partes – anticorpos anti-CD47, TMZ e anticorpos anti-PD-1 – aumentou dramaticamente a sobrevida. Cerca de 55% desses animais não morreram ao longo do estudo, um cenário semelhante à remissão a longo prazo em pacientes, diz Jiang. Ele e seus colegas esperam testar esta abordagem em humanos em breve em um ensaio clínico, acrescenta ele.

“Se uma nova terapia prolonga a sobrevida por um a dois meses, é considerada uma droga de grande sucesso. Aqui, estamos falando potencialmente sobre uma proporção significativa de pacientes que podem ser curados. Conectar o sistema imunológico inato e adaptativo pode ser um grande avanço para o GBM”, diz Jiang.

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O estudo foi publicado na conceituada revista Nature Communications.

* “Therapeutic modulation of phagocytosis in glioblastoma can activate both innate and adaptive antitumour immunity” – 2020.

Autores do estudo: Christina A. von Roemeling, Yifan Wang, Yaqing Qie, Hengfeng Yuan, Hai Zhao, Xiujie Liu, Zhaogang Yang, Mingming Yang, Weiye Deng, Katelyn A. Bruno, Charles K. Chan, Andrew S. Lee, Stephen S. Rosenfeld, Kyuson Yun, Aaron J. Johnson, Duane A. Mitchell, Wen Jiang & Betty Y. S. Kim – 10.1038/s41467-020-15129-8