Efeitos do transplante de células-tronco alogênico compatível

De acordo com um pequeno estudo prospectivo, pacientes que foram submetidos a transplante de células-tronco alogênico compatível (TCTH) obtiveram uma incidência menor de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) com a adição do medicamento para diabetes sitagliptina (Januvia) à profilaxia padrão.

Dois dos 36 pacientes analisados apresentaram GVHD aguda no dia 100, um dos quais era grau III/IV. A coorte teve uma incidência de recidiva em 1 ano de 26% e incidência de GVHD crônica de 37%. A mortalidade não recidivante foi de 0% em 1 ano.

As toxicidades foram consistentes com os eventos adversos que já são conhecidos conhecidos associados ao TCTH alogênico, destacou Sherif S. Farag, MD, PhD, da Escola de Medicina da Universidade de Indiana em Indianápolis, e colegas.

“A incidência de GVHD aguda em nosso estudo parece ser menor do que em outros estudos que testaram outros agentes”, relataram os autores em seu ensaio online publicado no New England Journal of Medicine. “Embora um grupo de controle não tenha sido incluído, os riscos de GVHD aguda de grau II a IV e grau III ou IV foram substancialmente menores do que previamente observados com sirolimus mais tacrolimus isoladamente … mesmo quando outros agentes, como metotrexato, micofenolato ou antitimócito globulina, foram adicionados aos regimes de backbone.”

“Nossos resultados também se comparam favoravelmente com outras abordagens, incluindo a ciclofosfamida pós-transplante em combinação com tacrolimus e micofenolato”, continuaram. “Uma série de novos agentes, incluindo abatacepte (Orencia), atorvastatina (para tratamento de doador e receptor), vorinostate (Zolinza) e vedolizumabe (Entyvio), também mostraram resultados promissores em estudos de grupo único, embora nenhum pareça alcançar um nível mais baixo de GVHD aguda do que a sitagliptina.”

Acessibilidade, facilidade de administração, segurança e custo relativamente baixo em comparação com outros novos agentes tornam o inibidor da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) clinicamente atraente, observaram os pesquisadores.

Os resultados exigem uma validação, mas são promissores para o desenvolvimento futuro de estratégias para a prevenção da GVHD, de acordo com um editorial anexo.

“O teste inovador de um medicamento barato adaptado para prevenir uma complicação importante do transplante de células hematopoiéticas alogênicas ao direcionar as interações entre as células T e APCs [células apresentadoras de antígenos] abre um novo caminho de investigações com muitas questões importantes ainda a serem respondidas”, disse Paul J. Martin, MD, do Centro Fred Hutchinson de Pesquisa sobre Câncer e da Universidade de Washington em Seattle.

“De uma perspectiva clínica, os resultados poderiam teoricamente ser melhorados com uma formulação parenteral, uma vez que a administração oral de sitagliptina foi limitada por mucosite grave. A duração mais eficaz da administração de sitagliptina ainda precisa ser determinada, e até que ponto a prevenção da DECH aguda depende no tratamento concomitante com sirolimus e tacrolimus não é conhecido. Por um lado, a imunossupressão convencional com agentes direcionados às células T pode ser necessária para suplementar as atividades da sitagliptina, mas por outro lado, drogas imunossupressoras que inibem as vias bioquímicas após T- a sinalização do receptor celular pode interferir na indução da anergia”, destacou.

Também resta saber se a sitagliptina pode prevenir a GVHD em receptores incompatíveis, disse Martin.

DPP-4 (também conhecido como CD26) contribui para uma variedade de processos biológicos, como a liberação de insulina, homing de células-tronco indutoras de fator 1 derivado de células estromais, atividade de citocinas hematopoiéticas e função imune de células T.

A justificativa para analisar a sitagliptina como profilaxia de GVHD evoluiu a partir do reconhecimento de que DPP-4 atua como um fator coestimulador para a ativação de células T. Em um modelo pré-clínico, a regulação negativa da expressão de DDP-4 impediu a GVHD aguda e conservou os efeitos do enxerto contra o tumor.

Características do estudo

O estudo de fase II contou com pacientes que foram passaram pela allo-TCTH depois do condicionamento mieloablativo e mobilização de células-tronco do sangue periférico.

Os pacientes receberam células-tronco de doadores parentes ou não pareados. Todos eles receberam sitagliptina iniciando no dia anterior ao transplante e continuando até o dia 14, junto com tacrolimus e sirolimus. O desfecho primário foi a incidência de GVHD aguda de grau II-IV no dia 100.

Os 36 pacientes avaliáveis ​​tinham uma idade média de 46, e a maioria foi submetida a TCTH para leucemia mieloide aguda (19 pacientes, 53%) ou leucemia linfoblástica aguda (nove, 25%).

Grande parte dos pacientes (24, 67%) foi catalogada como de risco intermediário. Treze pacientes possuíam doadores semelhantes compatíveis e os 23 restantes tinham doadores não relacionados compatíveis.

Os resultados apontaram para uma incidência geral de GVHD aguda de grau II-IV no dia 100 de 5,6%, que incluiu um único caso de GVHD de grau III-IV. Ambos os pacientes que desenvolveram GVHD aguda no dia 100 tinham doadores não aparentados.

Todos os pacientes, exceto oito, obtiveram pelo menos 80% das 32 doses planejadas de sitagliptina. Os oito pacientes receberam menos doses por causa da dificuldade de deglutição relacionada à mucosite. Ambos os pacientes que tiveram GVHD aguda de grau II-IV no dia 100 receberam menos de 80% das doses planejadas.

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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine

“Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition for Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease” – 2021

Autores do estudo: Sherif S. Farag, M.D., Ph.D., Mohammad Abu Zaid, M.D., Jennifer E. Schwartz, M.D., Teresa C. Thakrar, Pharm.D., Ann J. Blakley, B.S., Rafat Abonour, M.D., Michael J. Robertson, M.D., Hal E. Broxmeyer, Ph.D., and Shuhong Zhang, Ph.D. – 10.1056/NEJMoa2027372