Combinação de medicamentos para pacientes com angiossarcoma

Um quarto dos pacientes com angiossarcoma teve respostas objetivas à combinação de ipilimumabe em baixa dose (Yervoy) e nivolumabe (Opdivo), de acordo com uma análise de subgrupo de um estudo em andamento de cânceres raros.

Quatro dos 16 pacientes tiveram redução de pelo menos 50% no volume do tumor. Três das quatro respostas ocorreram em lesões da face ou couro cabeludo.

Outro paciente teve uma redução de 30% no volume de uma metástase hepática, que posteriormente progrediu durante o acompanhamento, relatou Michael J. Wagner, MD, da Universidade de Washington em Seattle, durante uma coletiva de imprensa que na reunião virtual da Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).

“Mesmo sendo um estudo muito pequeno, os resultados são realmente empolgantes e encorajadores, especialmente considerando que este é um câncer tão raro”, disse Wagner. “Realmente justifica um estudo mais aprofundado do ipilimumabe e do nivolumabe no angiossarcoma”.

Uma análise da coorte da tireoide do ensaio em andamento mostrou que dois dos 17 pacientes confirmaram respostas parciais e dois outros tiveram respostas não confirmadas, relatou Sarah Fenton, MD, PhD, da Northwestern University em Chicago.

Desde sua aprovação inicial para melanoma metastático, os inibidores de checkpoint direcionados a PD-(L)1 e CTLA-4 forneceram benefício clínico substancial para pacientes com uma variedade de tumores. No entanto, sua segurança e eficácia em tumores raros permanecem amplamente inexplorados.

Um câncer raro (cerca de 500 casos anuais nos EUA) envolvendo células endoteliais, o angiossarcoma é uma doença agressiva com alta mortalidade, observou Wagner.

Um subconjunto dos cânceres está associado à alta carga mutacional do tumor (tumor mutational burden [TMB]) e uma assinatura mutacional do DNA conduzida pela exposição à luz ultravioleta. Relatos de casos isolados sugeriram eficácia para inibidores do ponto de controle imunológico, mas nenhum estudo prospectivo foi relatado.

O estudo prospectivo DART de fase II em multicoorte (bloqueio duplo anti-CTLA-4 e anti-PD-1 em tumores raros) compreende 50 coortes de subtipos raros de câncer.

Wagner relatou resultados da coorte de angiossarcoma. Os pacientes elegíveis tinham tumores metastáticos ou inoperáveis. O tratamento consistiu em ipilimumabe (1mg/kg Q6W) e nivolumabe (240mg Q2W), continuado até a progressão da doença. O endpoint primário foi a resposta objetiva.

Coorte de angiossarcoma

A análise de dados compreendeu 16 pacientes que tinham uma idade mediana de 68 anos e uma mediana de duas linhas anteriores de terapia.

Nove pacientes tinham tumores primários cutâneos e sete tinham sítios primários não cutâneos. Além dos três pacientes que responderam com lesões no couro cabeludo e/ou faciais, um paciente com angiossarcoma da mama associado à radiação respondeu ao tratamento.

A redução do tumor observada no paciente com metástase hepática foi surpreendente e encorajadora, pois Wagner observou que as lesões viscerais são consideradas relativamente quimiorresistentes e ainda mais agressivas do que os tumores primários. As análises preliminares de biomarcadores sugeriram que os tumores com alto TMB eram mais propensos a responder à imunoterapia combinada.

Embora modesto em número, as respostas tendem a ser duráveis, e duas de quatro estavam em andamento após quase um ano de acompanhamento, ele continuou. Dois pacientes adicionais tiveram doença estável prolongada, resultando em uma taxa de controle da doença (disease control rate [DCR]) de 37,5%. Seis dos 16 pacientes permaneceram vivos sem progressão da doença em 6 meses.

Três quartos dos pacientes tiveram eventos adversos (adverse events [AEs]) de qualquer grau, e AEs grau 3/4 ocorreram em um quarto dos pacientes. Wagner disse que 68,8% dos pacientes tinham AEs relacionados ao sistema imunológico (immune related AEs  [irAEs]), incluindo dois pacientes que desenvolveram irAEs de grau 3/4 (transaminases elevadas e diarreia).

O moderador do SITC press briefing, Mario Sznol, MD, do Yale Cancer Center em New Haven, Connecticut, questionou em voz alta se o uso de ipilimumabe em dose padrão poderia ter levado a maiores benefícios.

Uma pergunta de um membro da audiência virtual perguntou se os dois medicamentos são necessários e se pelo menos alguns pacientes podem se beneficiar com o nivolumabe ou ipilimumabe como agente único.

Wagner disse que não poderia especular sobre os benefícios potenciais de uma dose mais alta de ipilimumabe porque apenas a dose mais baixa foi avaliada até agora. Com relação à terapia de agente único, ele disse: “A verdadeira resposta é que não sabemos. Eu esperaria ver pelo menos algum nível de atividade. Ainda seria uma taxa de resposta de 25%? Não tenho certeza.”

Relatos de casos na literatura médica forneceram pelo menos evidências anedóticas de que alguns pacientes com angiossarcoma respondem à inibição do ponto de verificação de agente único, acrescentou.

Coorte de câncer de tireoide

A coorte da tireoide recebeu o mesmo tratamento que os pacientes do grupo do angiossarcoma, e o desfecho primário foi a resposta objetiva. A coorte consistiu de oito pacientes com câncer papilar de tireoide, quatro com doença medular e anaplásica e um com câncer de células de hurtle.

Uma das respostas parciais confirmadas ocorreu em um paciente com câncer papilar de tireoide e a outra em um paciente com câncer anaplásico de tireoide, disse Fenton. Ambas as respostas não confirmadas ocorreram em pacientes com subtipo papilar.

A resposta no paciente com câncer anaplásico de tireoide durou mais de 2 anos. Seis pacientes (35%) tiveram doença estável por pelo menos 6 meses, resultando em uma taxa de controle da doença de 59%.

Além disso, dois pacientes tiveram doença estável que persistiu por menos de 6 meses, relatou Fenton. A sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 58% e a mediana foi de 9,5 meses. A coorte teve uma sobrevida global em 6 meses de 88%, e a mediana ainda não havia sido alcançada.

Os AEs mais comuns foram fadiga (sete pacientes), lipase elevada (cinco) e três pacientes cada com lesão renal aguda, diarreia, fraqueza muscular generalizada, anorexia, prurido, náusea e alanina aminotransferase elevada.

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O estudo original foi publicado na Society for Immunotherapy of Cancer

* “A multicenter phase II trial (SWOG S1609, Cohort 51) of ipilimumab and nivolumab in metastatic or unresectable angiosarcoma: A substudy of dual anti-CTLA-4 and anti-PD-1 blockade in rare tumors (DART)” – 2020

Autores do estudo: Wagner MJ, et al – Estudo

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