Terapia alternativa com ivosidenib para leucemia mieloide aguda
A adição de ivosidenib (Tibsovo) à azacitidina levou a uma melhora de na sobrevida para pacientes recém-diagnosticados com leucemia mieloide aguda mutante IDH1 (LMA) que não eram elegíveis para terapia de indução intensiva, mostrou um estudo de fase III.
No chamado ensaio AGILE, a sobrevida global mediana (SG) melhorou de 7,9 meses com azacitidina mais placebo para 24 meses com azacitidina mais o inibidor IDH1, relatou Hartmut Döhner, MD, do Ulm University Hospital, na Alemanha.
O estudo atingiu seu desfecho primário, com uma melhora significativa na sobrevida livre de eventos (SLE), favorecendo o braço ivosidenib na população com intenção de tratar, disse ele durante uma coletiva de imprensa na reunião anual da American Society of Hematology.
“A sobrevivência geral triplicou” com ivosidenib e “a tolerância é excelente”, disse o coinvestigador Stephane de Botton, MD, PhD, do Institut Gustave Roussy em Villejuif, França, durante uma sessão de perguntas e respostas.
“Estou muito animado com os resultados”, disse o moderador da coletiva de imprensa Mikkael Sekeres, MD, do Sylvester Comprehensive Cancer Center da University of Miami. Ele observou que a questão agora é escolher o regime AGILE para esses pacientes ou azacitidina mais venetoclax (Venclexta), o padrão atual de atendimento para pacientes que não podem receber quimioterapia intensiva em regime de internação, independentemente de seu estado mutacional IDH1.
“Azacitidina e venetoclax não são terapia verdadeiramente não intensiva e provavelmente estão em um espectro entre terapia não intensiva e intensiva, e provavelmente mais perto de 7+3 do que muitas pessoas reconhecem”, explicou Sekeres. “Para uma população particularmente mais velha – particularmente aqueles com comorbidades que podem não ser capazes de tolerar a combinação de azacitidina e venetoclax – a combinação de azacitidina e ivosidenib representa uma opção muito real”. Ele observou, no entanto, que o ivosidenib ainda não foi aprovado no cenário inicial.
De Botton concordou que venetoclax mais azacitidina nem sempre é bem tolerado, chamando-o de “um tratamento semi-intensivo” e disse que ivosidenibe-azacitidina deve ser o “tratamento preferido” para esses pacientes portadores de mutações IDH1.
Detalhes do estudo
O estudo AGILE de fase III randomizou 146 pacientes com leucemia mieloide aguda mutante IDH1 recentemente diagnosticada que não eram elegíveis para quimioterapia de indução intensiva padrão com azacitidina (75 mg/m²) mais ivosidenib oral ou placebo. A idade média dos pacientes era de 76 anos e um pouco mais da metade eram homens.
Döhner destacou que a combinação direcionada levou a melhorias significativas na resposta clínica. A taxa de resposta geral (ORR) foi três vezes maior com ivosidenib versus placebo, uma diferença que se estendeu às taxas de resposta completa e resposta completa com recuperação hematológica parcial (CR/CRh) também:
- ORR: 62,5% vs 18,9%, respectivamente
- CR: 47,2% vs 14,9%
- CR/CRh: 52,8% vs 17,6%
A duração média da resposta foi de 22,1 meses no braço azacitidina-ivosidenib versus 9,2 meses no braço azacitidina-placebo.
O benefício SLE/SG também foi consistente entre os subgrupos, disse Döhner, incluindo idade, raça, sexo, status de novo, região, classificação da Organização Mundial da Saúde AML, bem como status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), status de risco citogenético , porcentagem de blastos de medula óssea e contagem de leucócitos.
Para os pacientes que alcançaram uma resposta completa em 24 semanas, a SLE médio não foi alcançado no braço do ivosidenib versus 17,8 meses no braço do placebo.
O estado de saúde global/qualidade de vida e subescalas funcionais no EORTC QLQ-C30 (realizado no dia 5 do ciclo 1) favoreceram os pacientes tratados com ivosidenibe, embora nenhuma diferença tenha sido significativa. Para as subescalas de sintomas do EORTC QLQ-C30, os pacientes tratados com ivosidenibe tiveram significativamente menos perda de apetite e diarreia.
Eventos adversos emergentes do tratamento de grau ≥3 ocorreram em 70,4% dos pacientes no braço do ivosidenibe em comparação com 64,4% daqueles no braço do placebo. O grau não hematológico mais comum teve eventos ≥3 com ivosidenib-azacitidina foram pneumonia (22,5%) e infecções (21,1%), ambas mais baixas do que no braço do placebo (28,8% e 30,1%, respectivamente).
“A principal coisa que descobrimos foi menos infecções em todos os graus”, disse de Botton (28,2% contra 49,3% no braço do placebo).
“De modo geral, esses resultados estão em linha com o que encontramos anteriormente no ensaio de fase I”, acrescentou. “Você não adiciona qualquer toxicidade ao adicionar ivosidenib à azacitidina, então você pode aumentar ligeiramente a produção de neutrófilos levando a menos infecções.”
Eventos de interesse especial incluíram síndrome de diferenciação de grau ≥2 (14,1% no braço ivosidenib vs 8,2% no braço placebo) e prolongamento QT de grau ≥3 (9,9% vs 4,1%). Não houve mortes relacionadas ao tratamento em nenhum dos braços.
Na inscrição, dois terços dos pacientes no estudo tinham um status de desempenho ECOG de 0-1, enquanto o restante tinha uma pontuação ECOG de 2. No braço do ivosidenibe, 67% tinham risco intermediário e 22% tinham citogenética de baixo risco . No braço do placebo, essas taxas foram de 60% e 27%, respectivamente. A porcentagem média de explosão óssea foi de 54% para o braço do ivosidenib e 48% para o braço do placebo.
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O estudo original foi publicado no American Society of Hematology
“AGILE: A global, randomized, double-blind, phase 3 study of ivosidenib + azacitidine versus placebo + azacitidine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia with an IDH1 mutation” – 2021
Autores do estudo: Döhner H, et al – Estudo
