Tratamento experimental pode ser eficaz para câncer de mama

Um conjugado de anticorpo-droga experimental (ADC) alcançou o controle da doença em todos, exceto em um paciente com câncer de mama triplo-negativo avançado ou metastático, mostraram os resultados de um estudo clínico preliminar.

Nove dos 21 pacientes avaliáveis ​​tiveram respostas objetivas e 11 tiveram doença estável quando tratados com datopotamabe deruxtecan (Dato-DXd). A população do estudo tinha uma história mediana de tratamento de quatro regimes sistêmicos anteriores e 21 dos 24 pacientes inscritos no estudo haviam recebido pelo menos dois regimes anteriores.

O tratamento foi geralmente bem tolerado, pois os eventos adversos foram principalmente toxicidades não hematológicas de baixo grau, relatou Aditya Bardia, MD, do Massachusetts General Hospital Cancer Center em Boston, durante o European Society for Medical Oncology (ESMO) Breast Cancer Virtual Congress.

“O Dato-DXd demonstrou um perfil de segurança administrável e nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a eventos adversos”, disse Bardia. “Os resultados de eficácia emergentes mostraram atividade antitumoral em pacientes com pré-tratamento pesado com câncer de mama triplo-negativo metastático. Estudos adicionais em câncer de mama são necessários, e o recrutamento de uma coorte de receptor de hormônio positivo já começou.”

O Dato-DXd tem como alvo a TROP2, uma glicoproteína de superfície celular envolvida em múltiplas vias de sinalização associadas à progressão e metástase do câncer. O construto ADC consiste em um anticorpo anti-TROP2 humanizado, uma carga útil de inibidor de topoisomerase I e um ligante clivável à base de tetrapeptídeo.

O Dato-DXd apresentou atividade antitumoral encorajadora com toxicidade controlável em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas, disse Bardia. Um estudo envolvendo pacientes com câncer de mama HER2-positivo avançado resultou em uma taxa de resposta objetiva de 61%.

Suporte para segurança da terapia dupla anti-HER2

A terapia dupla com anti-HER2 antes e após a cirurgia para câncer de mama levou a eventos significativos de insuficiência cardíaca em 1% a 2% dos pacientes com qualquer um dos dois regimes de quimioterapia concomitantes, de acordo com o acompanhamento de longo prazo de um ensaio clínico randomizado.

Quatro ciclos de pertuzumabe pré e pós-operatório (Perjeta) mais trastuzumabe (Herceptin) foram associados a uma incidência de 1,5% de insuficiência cardíaca classe III/IV em 5 anos quando combinados com doxorrubicina-ciclofosfamida e paclitaxel em dose densa neoadjuvante. A incidência de insuficiência cardíaca foi de 1,0% com quimioterapia FEC (fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida) mais pertuzumabe-trastuzumabe e docetaxel.

Declínios sintomáticos e assintomáticos na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ocorreram em 12% a 13% dos pacientes em cada braço de tratamento.

Em ambos os braços do estudo randomizado, a taxa de sobrevida livre de eventos em 5 anos foi de cerca de 89% ou mais, a taxa de sobrevida livre de doença invasiva em 4 anos foi de pelo menos 91% e a taxa de sobrevida global em 5 anos foi de cerca 94%, relatou Chau Dang, MD, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, na cidade de Nova York.

“Nenhuma nova preocupação de segurança surgiu durante o acompanhamento de longo prazo, com baixas incidências de eventos adversos relacionados ao medicamento de grau 3 ou superior e eventos adversos graves em ambas as coortes”, disse ela. “Observamos resultados de eficácia a longo prazo favoráveis ​​com regimes baseados em pertuzumabe-trastuzumabe. Esses dados apoiam o uso de bloqueio duplo de HER2 com regimes baseados em pertuzumabe-trastuzumabe em todas as configurações de tratamento neoadjuvante e adjuvante para o gerenciamento completo de HER2- câncer de mama precoce positivo.”

O estudo BERENICE envolveu 400 pacientes com câncer de mama HER2-positivo, localmente avançado, inflamatório ou precoce e FEVE normal. Os resultados iniciais mostraram taxas de resposta patológica completa de 61% a 62% quando pertuzumabe e trastuzumabe foram administrados no pré-operatório com qualquer um dos regimes de quimioterapia.

O desfecho primário foi a incidência de insuficiência cardíaca classe III/IV e a combinação de quedas de FEVE sintomáticas e assintomáticas ≥10 pontos percentuais da linha de base e para um valor ≤50%. Dang relatou resultados de um acompanhamento médio de 64,5 meses.

Dados tranquilizadores sobre doenças pulmonares com ADC

Cerca de 16% dos pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático tratados com trastuzumabe deruxtecan desenvolveram doença pulmonar intersticial (DPI), que foi de grau 1/2 na maioria dos casos, de acordo com dados agrupados de ensaios clínicos.

No geral, 38 dos 245 pacientes tratados com o ADC desenvolveram DPI, que foi grau 1/2 em 30 casos. O uso concomitante de esteróides foi associado a 14 de 24 casos de DPI de grau 2-4 e três de seis mortes associadas a DPI.

A maioria dos eventos ocorreu durante os primeiros 12 meses de tratamento. Um comitê de adjudicação independente identificou 44 eventos de ILD, e uma análise comparativa mostrou que o comitê de adjudicação identificou o ILD anteriormente, relatou Charles Powell, MD, da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai na cidade de Nova York.

Diretrizes atualizadas para monitoramento de DPI recomendam interromper o tratamento se um paciente desenvolver DPI. Pacientes com doença de grau 1 podem reiniciar o tratamento quando os sintomas remitem, mas pacientes com DPI de grau 2-4 devem interromper o tratamento.

No recente encontro virtual da American Association for Cancer Research, Powell relatou os resultados de uma análise conjunta de DPI em estudos de deruxtecan trastuzumabe em vários tipos de tumor. Os resultados sugeriram que a frequência de DPI de alto grau diminuiu após a publicação das diretrizes.

O deruxtecan de trastuzumabe mostrou “atividade significativa e sem precedentes” no câncer de mama metastático HER2-positivo, disse Powell. No entanto, os estudos clínicos identificaram a DPI como um importante risco associado ao tratamento.

“A detecção precoce eficaz e o gerenciamento ideal são essenciais para a prevenção de DPI de alto grau”, concluiu. “O risco de DPI pode diminuir com o tempo, o que sugere que não há toxicidade cumulativa. Os dados clínicos gerais apoiam o perfil de benefício-risco positivo do deruxtecan de trastuzumabe”.

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O estudo original foi publicado no ESMO Breast Cancer Virtual Congress

* “Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), a TROP2-directed antibody-drug conjugate, for triple-negative breast cancer: Preliminary results from an ongoing phase I trial” – 2021

Autores do estudo: Bardia D, et al – Estudo