Estudo mostra efeito controverso de tratamento para câncer de pulmão

Conforme detectado pelo DNA tumoral circulante (ctDNA), a resistência adquirida ao pralsetinibe (Gavreto) no câncer de pulmão com fusão positiva RET foi relativamente incomum, sugeriram os resultados do estudo ARROW.

Em 42 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (non-small cell lung cancer [NSCLC]) que experimentaram progressão da doença com o pralsetinibe, o ctDNA identificou mutações no alvo em quatro pacientes e alterações fora do alvo em outros quatro, enquanto nenhum mecanismo de resistência adquirida foi claramente definido nos casos restantes, relatou Justin Gainor, MD, do Massachusetts General Hospital, em Boston.

“Na maioria dos casos, nenhum mecanismo putativo de resistência foi identificado no ctDNA, ressaltando a necessidade de análise de tecido adicional para entender todo o espectro da resistência”, disse ele durante uma apresentação virtual na Conferência da América do Norte sobre Câncer de Pulmão.

Mutações no alvo foram observadas na “frente do solvente” (RET G810) e no “teto” (RET L730), que durante a triagem in vitro foram áreas previstas como possíveis mecanismos de resistência, explicou Gainor.

Alterações fora do alvo incluíram amplificações de MET em três pacientes e mutações no BRAF V600E em um paciente, consistentes com observações de outros inibidores de tirosina quinase (TKIs) para NSCLC.

O pralsetinib é um TKI potente e seletivo que tem como alvo as alterações RET, que geram cerca de 1% -2% dos casos de NSCLC, e foi projetado para ter atividade quinase fora do alvo limitada e potência contra mutações do gatekeeper RET V804.

A droga obteve a aprovação da FDA (Food and Drug Administration) no mês passado para adultos com NSCLC metastático com fusão RET positivo com base nos resultados do ARROW.

Como o estudo foi conduzido

Em uma análise atualizada do estudo de fase I/II, Gainor observou que 65% dos 116 pacientes avaliáveis ​​alcançaram uma resposta objetiva (atingindo 73% no grupo não tratado).

Respostas completas foram observadas em 6% dos pacientes (12% no subconjunto não tratado) e quase todos observaram algum grau de redução do tumor no pulmão. A duração mediana da resposta não foi atingida e 75% dos pacientes permaneceram em terapia no ponto de corte de dados mais recente.

Nenhuma mutação do gatekeeper RET foi observada no estudo, observou Gainor.

Como parte do ARROW, os pacientes foram submetidos a uma amostragem de plasma no início do estudo, em cada visita de reestadiamento e no final do tratamento.

A análise de ctDNA foi realizada usando o ensaio PlasmaSELECT 64 do Personal Genome Diagnostics – um painel de sequenciamento de última geração que analisa a variância de um único nucleotídeo e indels em 58 genes diferentes, juntamente com a região de codificação completa de RET.

O ensaio também pode detectar rearranjos em 17 genes e amplificação em 18 genes.

Uma paciente destacada por Gainor tinha uma fusão CCDC6-RET no início do estudo e desenvolveu resistência oligoclonal.

A mulher havia sido tratada anteriormente com carboplatina mais pemetrexedo (Alimta) e bevacizumabe (Avastin), seguido de docetaxel. A rápida eliminação da fusão CCDC6-RET foi observada no ctDNA após 2 semanas de pralsetinib, e a paciente teve uma resposta parcial que foi mantida por 6 meses.

A evidência de progressão radiográfica foi observada no mês 8, e a fusão CCDC6-RET ressurgiu no ctDNA com duas mutações independentes – G810C e T729_L730insL.

“Será imperativo identificar tamanhos de amostra maiores, bem como os pacientes que desenvolveram resistência após estarem no pralsetinibe por mais tempo para obter uma perspectiva melhor sobre o verdadeiro panorama da resistência”, disse ele.

O debatedor Joel Neal, MD, PhD, do Stanford University Medical Center, na Califórnia, apontou que três tipos principais de mecanismos de resistência foram descritos com os TKIs.

“Um é a alteração do alvo, em que os TKIs se tornam resistentes com mutações pontuais; um segundo são os tratos de desvio, onde um segundo receptor tirosina quinase ou sinalização a jusante é ativado e o terceiro é a transformação histológica, demonstrando transformação neuroendócrina ou transição epitelial-mesenquimal”, ele disse.

Conclusão dos autores

Na análise atual, “surpreendentemente poucos tinham mutações pontuais”, disse Neal, sugerindo que a inibição do alvo é relativamente potente. “Lembre-se de que o ctDNA não pode identificar a transformação histológica.”

Neal observou que as estratégias de combinação de MET mais RET podem superar alguns casos de resistência em pacientes com mutações fora do alvo.

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O estudo original foi publicado na North America Conference on Lung Cancer

* “Analysis of resistance mechanisms to pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion–positive non-small cell lung cancer (NSCLC) from the arrow study” – 2020

Autores do estudo: Gainor JF, et al – Estudo