Medicamentos para narcolepsia podem causar malformações congênitas

Os medicamentos modafinil (Provigil) e armodafinil (Nuvigil), ambos para narcolepsia, foram associados a malformações congênitas maiores, mostrou um relatório pós-comercialização.

De 102 nascidos vivos em perspectiva no Registro de Gravidez Provigil/Nuvigil dos EUA, 13% tinham malformações congênitas maiores, consideravelmente acima da prevalência de cerca de 3% na população em geral, de acordo com Sigal Kaplan, PhD, da Teva Pharmaceutical Industries em Netanya, Israel, e coautores.

“Embora os dados disponíveis sejam inconclusivos quanto à causalidade, o risco potencial aumentado de malformações congênitas importantes fornece um impulso para os profissionais de saúde para melhorar o monitoramento de risco-benefício do uso de modafinil e/ou armodafinil em indivíduos grávidas e indivíduos que podem engravidar”. Kaplan e seus colegas escreveram no JAMA Internal Medicine.

Quatro dos recém-nascidos com malformações foram diagnosticados com torcicolo congênito: dois foram diagnosticados com hipospádia e três com cardiopatias congênitas, tornando a prevalência de malformações cardíacas de 3%, em comparação com cerca de 1% na população geral.

Esses dados são importantes para gerenciar o atendimento a indivíduos que podem engravidar e podem receber modafinil ou armodafinil, observaram Neda Ghaffari, MD, e Patricia Robertson, MD, ambas da University of California San Francisco, em um comentário.

“Conscientizar a comunidade médica e educar as pessoas que podem engravidar sobre a alta taxa de gravidez indesejada – até 45% em 2011 nos Estados Unidos – são cruciais ao se considerar os teratógenos, especialmente naqueles afetados de forma desigual: mulheres com 18 anos aos 24 anos, solteiros/coabitantes, de baixa renda, com ensino médio incompleto e/ou de minoria étnica ou racial.”

Nos Estados Unidos, o modafinil e o armodafinil (o último é o enantiômero R do modafinil racêmico) são indicados para melhorar a vigília em adultos com sonolência excessiva associada à apneia obstrutiva do sono, narcolepsia ou distúrbio do trabalho por turnos. O modafinil também é usado para tratar a fadiga na esclerose múltipla e outras doenças.

Rótulos aprovados pela FDA para os medicamentos os colocam na categoria C de gravidez, citando relatórios de “restrições de crescimento intrauterino e abortos espontâneos”, bem como estudos em animais mostrando anormalidades estruturais fetais.

Ambos os agentes “devem ser usados ​​durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto”, afirmam os rótulos.

A popularidade do modafinil cresceu nos Estados Unidos com um aumento acentuado no uso não oficial, à medida que a droga passou a ser considerada um impulsionador do cérebro.

Militares, motoristas de caminhão, estudantes, empresários e comerciantes de Wall Street relataram usar a droga para dormir menos e produzir mais.

Em 2008, a Cephalon, que desenvolveu e fabricou o modafinil, pagou US $ 425 milhões para liquidar as acusações de marketing off-label do modafinil e de dois outros medicamentos.

Estudos

Estudos sobre os efeitos cognitivos do modafinil produziram resultados mistos: enquanto alguns demonstraram que a droga não ajudava em tarefas simples, outros mostraram que funções complexas e difíceis poderiam ser realizadas com mais precisão após tomar modafinil do que placebo.

Um estudo duplo-cego de fMRI publicado no início deste ano sugeriu que o modafinil tinha o potencial de melhorar algumas funções cognitivas em homens saudáveis.

Dois relatórios europeus em 2020 produziram resultados aparentemente conflitantes sobre o modafinil e as principais malformações congênitas.

Em janeiro, um estudo dinamarquês relatou um risco de 12% de malformações graves entre 49 bebês que foram expostos à droga no útero.

Em setembro, dados agrupados de registros de nascimento na Noruega e na Suécia mostraram que entre bebês nascidos de 133 mulheres com exposição no primeiro trimestre ao modafinil, a prevalência de malformações maiores foi de 2,6%, semelhante à de gestações não expostas.

“Em nosso conjunto de dados, incluímos todos os nascidos vivos na Noruega e na Suécia, quase 2 milhões de nascimentos”, disse a autora do estudo Kari Furi, MScPharm, MPH, PhD, do Instituto Norueguês de Saúde Pública em Oslo. O estudo foi “baseado na população e em todo o país, e não tivemos nenhuma seleção dos nascimentos que estudamos”, disse ela ao MedPage Today.

O registro de gravidez Provigil/Nuvigil dos EUA é um requisito pós-comercialização com dados relatados anualmente ao FDA. A inscrição é contínua e aberta de forma voluntária a qualquer indivíduo exposto ao modafinil ou armodafinil nas 6 semanas anteriores à concepção ou durante a gravidez.

No registro, a gravidez é classificada como prospectiva se um paciente inscrito antes do desfecho da gravidez for conhecido ou malformação congênita foi detectada em um teste pré-natal, e como retrospectivo se a inscrição ocorreu depois disso.

De fevereiro de 2010 a fevereiro de 2019, 148 indivíduos se inscreveram no registro: 122 gestações foram classificadas como prospectivas e 26 como retrospectivas. No total, 81 mulheres receberam modafinil durante a gravidez, 66 receberam armodafinil e uma recebeu os dois medicamentos. A narcolepsia foi a principal indicação (70%).

A prevalência de malformações maiores em 97 nascidos vivos em perspectiva expostos durante o primeiro trimestre foi de 13%. Os dados combinados de nascidos vivos prospectivos e retrospectivos resultaram na mesma prevalência de 13%.

Conclusão dos autores

As limitações do estudo incluíram viés de seleção porque a inscrição foi voluntária, relato de dados possivelmente incorreto ou incompleto, falta de um grupo de comparação interno e tamanho pequeno da amostra, Kaplan e colegas observaram.

“Dados os riscos desses medicamentos e a alta taxa de gravidez indesejada, recomendamos que a gravidez seja considerada uma possibilidade em todos os indivíduos em idade reprodutiva que podem receber prescrição de um teratógeno potencial”, escreveram Ghaffari e Robertson. “Para evitar as principais malformações congênitas associadas ao modafinil e ao armodafinil, esses medicamentos devem ser evitados ou oferecidos junto com um contraceptivo confiável para indivíduos que possam engravidar”.

Em 2019, a Health Canada emitiu um alerta de segurança de que o uso de modafinil era contraindicado em mulheres grávidas ou que podem engravidar devido à associação do medicamento com malformações congênitas fetais importantes, incluindo anormalidades cardíacas congênitas.

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O estudo original foi publicado no JAMA Internal Medicine

* “Pregnancy and Fetal Outcomes Following Exposure to Modafinil and Armodafinil During Pregnancy” – 2020

Autores do estudo: Sigal Kaplan, Debra L. Braverman, Ilana Frishman, Netta Bartov – 10.1001/jamainternmed.2020.4009

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