Terapia de manutenção com inibidor para câncer pancreático avançado

A terapia de manutenção com um inibidor de PARP demonstrou atividade no câncer pancreático avançado com mutação, além das variantes BRCA da linha germinativa, mostraram os resultados de um pequeno ensaio clínico de fase II.

Uma coorte de pacientes com mutações germinativas e somáticas, incluindo PALB2, teve uma sobrevida livre de progressão de 6 meses (SLP) de 59,5%, diminuindo apenas ligeiramente para 54,5% em 12 meses com rucaparibe de manutenção (Rubraca).

A taxa de resposta geral de 41,7% incluiu pacientes com mutações BRCA1/2 da linha germinativa (g) e somática (s) e aqueles com variantes de PALB2. Dois terços dos pacientes obtiveram o controle da doença com o inibidor PARP, de acordo com Kim A. Reiss, MD, da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia na Filadélfia, e colegas.

Os resultados apoiaram e ampliaram aqueles do ensaio POLO de mudança prática de manutenção de olaparibe (Lynparza) para câncer de pâncreas gBRCA1/2, eles relataram no Journal of Clinical Oncology. As descobertas também ampliaram os resultados preliminares relatados por Reiss e colegas.

“Acho que a maior conclusão do relatório atual é que adicionamos vários tipos adicionais de pacientes que podem se beneficiar de um inibidor de PARP de manutenção”, disse Reiss ao MedPage Today. “O estudo POLO nos mostrou que aqueles com variantes do BRCA da linha germinativa se beneficiariam e isso obviamente levou à aprovação do FDA. Nosso estudo mostra benefícios também em pacientes com linha germinativa PALB2, pacientes com variantes somáticas e também pacientes com outras histologias.”

“Acho que o que realmente estamos tentando fazer aqui é expandir o grupo de pacientes que podem se beneficiar de uma terapia de manutenção de menor toxicidade após a quimioterapia”, afirmou ela.

Os cânceres pancreáticos associados a alterações patogênicas de gBRCA1, gBRCA2 ou gPALB2 exibem profunda sensibilidade à quimioterapia à base de platina. O olaparibe tem aprovação do FDA como terapia de manutenção para câncer pancreático metastático sensível à platina associado a variantes patogênicas de gBRCA1/2.

Existe uma grande necessidade de expandir a proporção de pacientes que podem se beneficiar dos inibidores de PARP, Reiss e colegas observaram.

Um estudo recente mostrou um efeito benéfico do olaparibe em pacientes com câncer de mama metastático e variantes patogênicas de sBRCA. Outros estudos demonstraram atividade inibidora de PARP além das variantes de gBRCA em cânceres de próstata e ovário com deficiências de recombinação homóloga.

Para continuar a investigação da atividade do inibidor PARP, os investigadores inscreveram pacientes com câncer pancreático avançado sensível à platina associado à linha germinativa ou variantes somáticas patogênicas em BRCA1, BRCA2 ou PALB2. Eles levantaram a hipótese de que a terapia de manutenção com rucaparibe levaria a uma SLP de 6 meses de pelo menos 60%.

Os pacientes elegíveis tinham câncer pancreático localmente avançado ou metastático, tratados por pelo menos 16 semanas com quimioterapia contendo platina, sem evidência de resistência à platina. Eles receberam rucaparibe oral duas vezes ao dia, continuado até a progressão da doença ou morte por qualquer causa.

Características do estudo

A análise de dados incluiu 42 pacientes avaliáveis ​​para o desfecho primário. Após um acompanhamento médio de 18 meses, o ensaio atingiu o desfecho primário, pois o limite inferior dos intervalos de confiança de 95% excedeu a taxa hipotética de 44%. Com um seguimento potencial médio para sobrevida global (SG), a SG mediana foi de 23,5 meses.

A taxa de resposta geral em 36 pacientes avaliáveis ​​foi de 41,7%, incluindo três respostas completas. A duração média da resposta foi de 17,3 meses. Dois dos três pacientes com respostas completas tiveram respostas contínuas que ultrapassaram um ano, e o terceiro teve progressão da doença após 10,1 meses. A taxa de controle da doença (resposta mais doença estável) foi de 66,7%.

Respostas objetivas ocorreram em 11 de 27 (40,7%) pacientes com variantes do gBRCA2, três de seis com gPALB2, um de dois com sBRCA2 e nenhum de sete com gBRCA1.

Os pacientes com variantes BRCA2 tiveram uma mediana de SLP significativamente mais longa em comparação com pacientes que tinham variantes BRCA1. Os pacientes com variantes de PALB2 tiveram uma PFS mediana de 14,5 meses. A SG não diferiu significativamente entre os pacientes com variantes BRCA2 ou BRCA1.

A resposta objetiva foi associada a uma carga de doença mais baixa, conforme definido pela soma total média das lesões. Pacientes com variantes de BRCA1 tiveram uma carga de doença de linha de base mais alta em comparação com aqueles que tinham variantes de BRCA2.

Entre 46 pacientes avaliáveis ​​para segurança, os eventos adversos mais comuns, pelo menos possivelmente relacionados ao rucaparibe, foram anemia (74%), náuseas (48%), aumento da alanina aminotransferase (47%), fadiga (45%), trombocitopenia (39%) e disgeusia (37%).

Os eventos relacionados ao tratamento de grau 3 (sem grau 4) mais comuns foram anemia (22%), fadiga (4%), aumento de ALT (4%), trombocitopenia (4%) e náuseas, vômitos e diminuição de leucócitos contagem (2% cada).

“Sabemos que ainda existem grandes diferenças biológicas nesses pacientes, mesmo em um grupo tão pequeno, por causa da variação na resposta”, disse Reiss. “Um pequeno grupo cai imediatamente. Como você pode ver pelas curvas de sobrevivência, há um grupo de pacientes na extremidade final que parece estar extremamente bem. Precisamos trabalhar mais para descobrir quem é quem.”

As descobertas provavelmente se aplicam a outros inibidores de PARP, embora nem todos os medicamentos da classe tenham dados de apoio no ambiente de manutenção, acrescentou ela.

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

* “Phase II Study of Maintenance Rucaparib in Patients With Platinum-Sensitive Advanced Pancreatic Cancer and a Pathogenic Germline or Somatic Variant in BRCA1, BRCA2, or PALB2” – 2021

Autores do estudo: Kim A. Reiss, MD, Rosemarie Mick, MS, Mark H. O’Hara, MD, Ursina Teitelbaum, MD, Thomas B. Karasic, MD, Charles Schneider, MD, Stacy Cowden, RN, Traci Southwell, RN, Janae Romeo, MBE, Natallia Izgur, RN, Zain M. Hannan, BA, Rashmi Tondon, MD, Katherine Nathanson, MD, Robert H. Vonderheide, MD, DPhil, Max M. Wattenberg, MD, Gregory Beatty, MD, PhD, Susan M. Domchek, MD – 10.1200/JCO.21.00003