Tratamento adicional na quimioterapia para câncer de pulmão
Adicionar o inibidor do ponto de controle imunológico nivolumabe (Opdivo) à quimioterapia neoadjuvante aumentou dramaticamente a resposta patológica completa (pCR) em pacientes com câncer de pulmão operável, mostrou um ensaio randomizado.
A taxa de pCR aumentou de 2,2% com quimioterapia isolada para 24,0% com a adição de nivolumabe. A diferença entre os grupos aumentou em uma análise limitada a pacientes que tiveram ressecção completa. A eliminação do DNA do tumor circulante (ct) durante a terapia neoadjuvante aumentou a probabilidade de pCR, relatou Patrick M. Forde, MD, do Johns Hopkins Sidney Kimmel Cancer Center em Baltimore, no encontro virtual da American Association for Cancer Research (AACR).
“O CheckMate 816 mostrou uma melhoria estatisticamente significativa no pCR”, disse Forde. “Este benefício foi consistente em todos os estágios da doença, histologia, TMB (carga mutacional do tumor) e expressão de PD-L1. O estudo continua a amadurecer para o endpoint primário de sobrevivência livre de eventos (EFS).”
“A adição de nivolumabe neoadjuvante à quimioterapia manteve um perfil de segurança tolerável e não impediu a viabilidade da cirurgia”, acrescentou. “Vimos em uma análise exploratória de subconjunto que a eliminação do DNA do tumor circulante era mais frequente com nivolumabe mais quimioterapia, e isso parecia estar associado a respostas patológicas completas. CheckMate 816 é o primeiro estudo de fase III a mostrar um benefício da imunoterapia neoadjuvante além da quimioterapia, e isso tem o potencial de representar uma nova opção neoadjuvante para pacientes com câncer de pulmão ressecável de células não pequenas (NSCLC) em estágio inicial.”
O Pathologic CR tem uma relação próxima com a sobrevivência no NSCLC, disse o presidente do programa AACR, Charles Swanton, MBPhD, da University College London e Cancer Research UK.
Estudos anteriores de quimioterapia sozinha produziram taxas de pCR de 0% -16% e uma média de cerca de 4%, enfatizando a necessidade de melhores opções de neoadjuvantes. O nivolumabe associado à quimioterapia não afetou adversamente a capacidade dos pacientes de se submeterem à cirurgia definitiva, e mais pacientes no braço da quimioterapia com nivolumabe foram submetidos à cirurgia de preservação do pulmão (77% vs 61%).
A eliminação do ctDNA teve apenas uma associação modesta com a taxa de pCR no braço da combinação, estimou Swanton. Além disso, cerca de um terço dos pacientes randomizados para quimioterapia sozinha também apresentaram depuração de ctDNA.
“O CheckMate 816 é o primeiro estudo de fase III que mostrou os benefícios da imunoterapia neoadjuvante mais quimio para câncer de pulmão de células não pequenas ressecável”, concluiu.
Forde observou que a quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante é recomendada para pacientes com NSCLC ressecável de alto risco. No entanto, a adição de terapia sistêmica antes ou após a cirurgia foi associada a uma melhora modesta de 5% na OS.
Vários estudos recentes de fase II mostraram resultados encorajadores com imunoterapia de agente único neoadjuvante ou combinações de imunoterapia-quimioterapia. Os resultados forneceram uma justificativa para a investigação contínua, incluindo o estudo randomizado CheckMate 816.
Detalhes do estudo
Os investigadores do ensaio multicêntrico inscreveram pacientes que tinham sido recém-diagnosticados NSCLC em estágios Ib-IIIa ressecáveis e sem alterações conhecidas de EGFR ou ALK. O estudo avaliou duas estratégias de combinação (nivolumabe em dose fixa mais quimioterapia e nivolumabe ajustado pelo peso mais ipilimumabe [Yervoy]) versus quimioterapia sozinha.
Forde relatou dados apenas para a combinação nivolumabe-quimioterapia. Após o reestadiamento radiológico, os pacientes foram submetidos à cirurgia em 6 semanas, seguida opcionalmente por quimioterapia adjuvante com ou sem radioterapia.
Os desfechos primários foram pCR e sobrevida livre de eventos, ambos avaliados por revisão cega independente. Os investigadores definiram pCR como nenhuma célula tumoral residual visível no tumor primário e nos linfonodos amostrados (ypT0N0).
A resposta patológica principal (MPR), um desfecho secundário, foi definida como ≤10% de células tumorais viáveis residuais no tumor primário e nódulos linfáticos. A análise de dados incluiu 358 pacientes, Forde limitou sua apresentação ao desfecho pCR.
O desenho do ensaio incluiu avaliações de biomarcadores, que representaram desfechos exploratórios. As avaliações consistiram em TMB e depuração de ctDNA do ciclo 1 ao ciclo 3 da terapia neoadjuvante.
Forde relatou que 98% dos pacientes nos braços de quimioterapia e quimioterapia com nivolumabe, receberam terapia designada, incluindo 94% e 85%, respectivamente, que receberam os três ciclos planejados de terapia. Além disso, 83% do grupo nivolumabe foi submetido à cirurgia definitiva, assim como 75% dos pacientes tratados apenas com quimioterapia. As taxas de cirurgia retardada foram de 21% com nivolumabe e 18% com quimioterapia isolada.
A diferença absoluta de 22,8% no pCR se traduziu em uma razão de chances de 13,94 a favor do nivolumabe neoadjuvante mais quimioterapia. Uma análise limitada a pacientes submetidos à ressecção rendeu taxas de ypT0N0 de 30,5% e 3,2% com nivolumabe-quimioterapia versus quimioterapia.
Uma análise de pacientes sem doença residual no tumor primário mostrou taxas de ypT0 de 25,7% versus 2,8% a favor do nivolumabe. Forde disse que as taxas de MPR e de resposta geral também melhoraram com a adição de nivolumabe.
Em um subgrupo de pacientes com avaliação de ctDNA, a eliminação ocorreu em 24 de 43 (56%) pacientes no grupo de nivolumabe versus 15 de 44 (34%) no braço de quimioterapia. Forde relatou que 11 de 24 no grupo de nivolumabe e dois de 15 no braço de quimioterapia alcançaram pCR. Entre os pacientes sem depuração de ctDNA, apenas um paciente no grupo de quimioterapia atingiu o status de pCR.
Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) foram consistentes com os efeitos conhecidos dos medicamentos avaliados. Taxas de TRAEs de grau ≥3 foram de 34% com nivolumabe mais quimioterapia e 37% com quimioterapia sozinha.
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O estudo original foi publicado no American Association for Cancer Research
* “Nivolumab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable (Ib-IIIa) non-small cell lung cancer in the phase III CheckMate 816 trial” – 2021
Autores do estudo: Forde PM, et al – Estudo
