Pesquisa mostra terapia que reduz risco de recorrência do câncer de mama

A terapia neoadjuvante que resultou em resposta patológica completa (pCR) reduziu o risco de recorrência do câncer de mama em 80%, mostraram dados agrupados de uma plataforma de ensaios clínicos de fase II.

Os resultados ocorreram em todos os subtipos de câncer de mama e regimes de tratamento, que incluíram nove novas combinações. Cerca de um terço dos pacientes alcançaram pCR com terapia neoadjuvante, eles tiveram sobrevida livre de eventos em 3 anos (EFS) e taxas de sobrevida livre de recorrência distante (DRFS) em cerca de 95%.

Apesar da forte associação entre terapia neoadjuvante e pCR, as implicações a longo prazo permanecem incertas, reconheceram os investigadores da pesquisa no JAMA Oncology.

“A força do estudo I-SPY2 é que ele mostra que o pCR, independentemente do subtipo e tipo de tratamento de alto risco, está associado a um resultado muito melhor para indivíduos que atingem o pCR”,

Laura J. Esserman, MD, da Universidade da Califórnia em São Francisco, e co-autores escreveram sobre suas descobertas. “Ensaios neoadjuvantes confirmatórios maiores serão capazes de gerar dados suficientes para estabelecer se o pCR pode ser considerado um substituto validado do EFS.

“Talvez mais importante ainda, esses dados devem nos motivar a pensar em como maximizar a chance de que cada indivíduo possa alcançar a pCR. Esses dados fornecem uma lógica experimental clara para ajustes seriados à terapia sistêmica antes da cirurgia com terapias direcionadas a subtipos específicos”, disseram os pesquisadores.

A análise demonstrou uma “forte associação em nível individual entre pCR e os objetivos de sobrevivência”, de acordo com os autores de um editorial que acompanha Yu Shyr, PhD, da Escola de Medicina da Universidade Vanderbilt em Nashville e Derek Shyr, MS, do Harvard T.H. Chan School of Public Health in Boston. No entanto, eles acrescentaram que os dados permaneceram insuficientes para servir como validação do pCR como um resultado substituto para o EFS ou DRFS.

Execução das pesquisas

Para provar que um endpoint substituto (pCR, neste caso) é equivalente a um endpoint verdadeiro, os estudos devem demonstrar dois tipos de associações: a associação I (entre o endpoint substituto e verdadeiro) e a associação T (efeito do tratamento no substituto e no verdadeiro desfecho). A associação T é particularmente desafiadora, exigindo dados em nível de estudo com número suficiente de pacientes e número de eventos por tipo de tratamento, explicaram os editorialistas.

“Infelizmente, o estudo I-SPY2 tem um pequeno número de pacientes e eventos por tipo de tratamento, dificultando a avaliação da associação T”, afirmaram. “Além disso, o pequeno número de eventos teria se traduzido em grandes limites de confiança em torno das medidas resumidas da associação em nível de teste devido ao grande erro de amostragem para cada ponto de dados em uma análise em nível de teste”.

Oferecendo um exemplo em potencial de um desfecho substituto que deu errado, os editorialistas observaram que o Ensaio de Prevenção do Câncer de Próstata com finasterida usou o desfecho substituto do câncer de próstata comprovado por biópsia aos 7 anos, ao invés de um desfecho “verdadeiro”, como a eliminação da doença sintomática ou mortalidade reduzida. O uso do substituto diminuiu o tamanho da amostra necessário em 50.000 e mostrou uma diminuição significativa na incidência de câncer de próstata comprovado por biópsia.

No entanto, pesquisas adicionais mostraram que a finasterida reduziu a incidência de câncer de próstata comprovado por biópsia devido ao seu efeito nos níveis de antígeno específico da próstata, o que alterou o padrão de amostragem da biópsia e também a taxa de falsos positivos.

“Portanto, é possível que a finasterida não tenha tido nenhum efeito sobre o verdadeiro endpoint, dificultando a conclusão da eficácia da finasterida com base no endpoint substituto”, ressaltaram.

Os investigadores da plataforma de ensaios clínicos I-SPY2 avaliam novas terapias em combinação com quimioterapia padrão em pequenos estudos de fase II de terapia neoadjuvante para câncer de mama precoce de alto risco.

O objetivo principal do programa de pesquisa é identificar esquemas com alta probabilidade de alcançar resultados positivos em um estudo randomizado de fase III. Os ensaios de fase II têm um design uniforme, incluindo um endpoint primário de pCR.

Conclusão dos autores

Esserman e colegas examinaram a relação entre pCR e resultados de 3 anos (EFS e DRFS) nos primeiros 950 pacientes randomizados, incluindo os alocados em grupos de controle. Para a maioria dos participantes, a terapia de controle consistiu em 12 ciclos semanais de paclitaxel, seguidos por quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida. Pacientes com câncer de mama positivo para HER2 receberam semanalmente trastuzumabe (Herceptin) mais paclitaxel.

A análise incluiu pacientes randomizados de março de 2010 a 2016, com dados de acompanhamento até 26 de fevereiro de 2019. No geral, 34,7% dos pacientes atingiram um pCR com tratamento atribuído. A análise das características basais não mostrou diferença entre os que tiveram um pCR e os que não tiveram.

As taxas de EFS e DRFS em três anos foram de 95% para os pacientes que atingiram pCR. A comparação de pacientes com e sem pCR produziu taxas de risco de 0,19 para EFS e 0,21 para DRFS. Os valores para EFS variaram de 0,14 a 0,18 em diferentes subtipos de câncer de mama e 0,10 a 0,20 para DRFS.

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O estudo original foi publicado no Jama Oncology

* “Association of Event-Free and Distant Recurrence–Free Survival With Individual-Level Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Stages 2 and 3 Breast Cancer” – 2020

Autores do estudo: Esserman Lj, et al – 10.1001/jamaoncol.2020.2535