Medicamento para tratar artrite reumatoide pode causar infecção

Uma revisão de dados de oito ensaios clínicos duplo-cegos randomizados e um estudo de extensão de longo prazo constataram que pacientes com artrite reumatoide tratados com baricitinibe (Olumiant) apresentaram risco aumentado de infecção de maneira dose-dependente.

As taxas de incidência de infecções emergentes do tratamento em todos os pacientes inscritos nos ensaios incluídos foram 75,9 por 100 pacientes-ano para placebo, 84 por 100 para pacientes recebendo 2 mg de baricitinibe por dia e 88,4 por 100 para aqueles que receberam 4 mg de baricitinibe por dia, de acordo com Kevin Winthrop, MD, da Oregon Health and Science University em Portland, e colegas.

As taxas de incidência de infecções graves foram semelhantes nos grupos de placebo e baricitinibe, não apresentando aumento na incidência ao longo do tempo, relataram os pesquisadores online no Annals of the Rheumatic Diseases.

Pacientes com artrite reumatoide têm maior probabilidade de infecção devido à doença subjacente, às comorbidades e ao uso de medicamentos imunossupressores, como medicamentos antirreumáticos modificadores das doenças convencionais (DMARDs) e biológicos.

O tratamento com a classe emergente de DMARDs sintéticos direcionados, conhecidos como inibidores de JAK, também foi implicado em vários tipos de infecção, mas dados de longo prazo são necessários para determinar a extensão e a natureza do risco.

Como o estudo foi conduzido

Winthrop e colegas reuniram dados de oito estudos randomizados e um estudo de extensão em andamento no qual todos os pacientes receberam 2 ou 4 mg de baricitinibe por dia – para caracterizar as taxas e os tipos de infecção. Sua análise incluiu 3.492 pacientes e 7.860 pacientes-ano de exposição.

Para infecções graves, as taxas de incidência nos ensaios controlados com placebo por 100 pacientes-ano foram de 4,2, 4,2 e 3,8, 2 mg e 4 mg, respectivamente e no estudo de extensão, as taxas foram 3,3 e 4,8 por 100 nos grupos de 2 mg e 4 mg, respectivamente. Para todos os pacientes tratados com baricitinibe, a taxa de incidência foi de 3,0 por 100.

Os tipos mais comuns de infecções graves foram pneumonia (0,6 por 100 pacientes-ano), herpes zoster (0,4 por 100), infecções do trato urinário (0,2 por 100), celulite (0,2 por 100) e sepse (0,2 por 100). Os fatores associados a infecções graves incluíram idade igual ou superior a 65 anos, baixo peso ou sobrepeso, residência na Ásia e uso de glicocorticoides.

Sete pacientes morreram de infecções, para uma taxa de incidência de 0,2 por 100 pacientes-ano.

Um total de 11 casos de tuberculose foram relatados, todos em áreas endêmicas como Argentina, Índia, África do Sul e em pacientes com a dose mais elevada.

Todos interromperam o uso de baricitinibe e receberam tratamento anti-tuberculose. Seis se recuperaram e dois retomaram o baricitinibe, um morreu de doença disseminada e o restante ainda estava recebendo tratamento para tuberculose no momento da conclusão do estudo.

Herpes zoster foi relatado em pacientes recebendo outros inibidores da JAK, como tofacitinibe (Xeljanz), particularmente em doses mais altas e em pacientes asiáticos.

Entre os pacientes nos estudos de baricitinibe controlados por placebo, a taxa de incidência de herpes zoster foi significativamente maior no grupo de 4 mg em comparação com o placebo, embora não no grupo de 2 mg.

A maioria dos casos foi leve a moderada, com 12% sendo graves e 8,5% sendo multidermatomais. Os fatores de risco incluem residência na Ásia e idade avançada, as diretrizes de tratamento recomendam a vacinação antes de iniciar um inibidor de JAK em pacientes com 50 anos ou mais.

Infecções oportunistas foram incomuns, incluindo citomegalovírus em cinco pacientes, pneumociste em quatro e candidíase em 10. Outras infecções incomuns incluíram o vírus de Epstein-Barr em um paciente, hepatite B em dois e hepatite E em dois.

Vários mecanismos potenciais podem contribuir para o risco elevado de infecção em pacientes tratados com agentes que atuam através da via de sinalização JAK-STAT/interleucina-6 (IL-6), de acordo com os pesquisadores. “A IL-6 desempenha um papel importante no combate à infecção como fator estimulador de linfócitos. A inibição da IL-6 pode levar a uma imunidade inata e adaptativa prejudicada, importante na defesa contra infecções virais, parasitárias e bacterianas”, explicaram.

Outros fatores que podem contribuir para a infecção com a inibição de JAK incluem a inibição de células assassinas naturais e células T, bem como a interferência com a sinalização do interferon, sugeriram.

Conclusão dos autores

Esta análise deve ser seguida por estudos populacionais de longo prazo para caracterizar mais completamente os riscos de infecção no mundo real com baricitinibe e outras terapias direcionadas entre pacientes com artrite reumatoide, concluíram Winthrop e colegas.

Uma limitação do estudo foi o uso de DMARDs concomitantes entre os pacientes que receberam placebo, o que também pode influenciar os riscos de infecção.

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O estudo original foi publicado no Annals of the Rheumatic Diseases

* “Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis” – 2020

Autores do estudo: Kevin L Winthrop, Masayoshi Harigai, C Genovese, Stephen Lindsey, Tsutomu Takeuchi, Roy Fleischmann, John D Bradley, Nicole L Byers, David L Hyslop, Maher Issa, Atsushi Nishikawa, Terence P Rooney, Sarah Witt, Christina L Dickson, Josef S Smolen, Maxime Dougados – 10.1136/annrheumdis-2019-216852