Fatores de risco no surgimento de linfoma em pacientes com artrite reumatoide

Entre os pacientes com artrite reumatoide (AR), os fatores de risco mais fortes para o desenvolvimento de linfoma foram a atividade e a gravidade da doença, descobriram pesquisadores franceses.

Em uma análise multivariada, ter um alto índice de atividade da doença em 28 articulações (DAS28) no início do estudo conferiu o dobro do risco de linfoma, com uma razão de chances de 2,09, de acordo com Gaetane Nocturne, MD, do Hôpital Bicêtre em Ile-de-France, e colegas.

A presença de erosões na linha de base – sugerindo um curso mais grave de AR – foi associada a um risco quase 10 vezes maior na análise multivariada, com uma razão de chances de 9,87, os pesquisadores relataram online no RMD Open: Rheumatic & Musculoskeletal Diseases.

Pacientes com AR têm um risco reconhecido de 1,5 a três vezes maior para linfoma, por razões que permanecem mal compreendidas, com algumas pesquisas anteriores sugerindo uma ligação entre a atividade da doença de AR e o desenvolvimento de linfoma. “No entanto, a inflamação por si só não é a causa da linfomagenese porque outras doenças reumáticas inflamatórias, como síndromes autoinflamatórias, espondiloartrite e artrite psoriática, não estão associadas a um risco aumentado de linfoma”, escreveram Nocturne e colegas.

Um papel potencial para tratamentos de AR no risco de linfoma também foi postulado, mas os resultados de estudos anteriores foram contraditórios. Alguns relatórios mostraram riscos aumentados com metotrexato e inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), mas outros não encontraram aumento ou mesmo diminuição dos riscos com terapias biológicas.

Para examinar mais detalhadamente as características e os fatores de risco para o desenvolvimento de linfomas em pacientes com AR, os pesquisadores realizaram um estudo de caso-controle de pacientes inscritos em registros franceses de AR que foram acompanhados por pelo menos 10 anos. Os 54 casos de pacientes que desenvolveram linfoma não-Hodgkin de células B ou linfoma de Hodgkin foram pareados por idade com 108 controles que também tiveram 10 anos de acompanhamento.

Metade dos pacientes tinha linfoma difuso de grandes células B, com um número menor de linfomas foliculares e da zona marginal. Houve três casos de linfoma de Hodgkin e quatro pacientes foram positivos para o vírus Epstein-Barr.

O envolvimento de linfonodos estava presente em quase 60% dos pacientes, o envolvimento de órgãos sólidos em um quarto e a medula óssea em 20%. Um terço tinha doença em estágio I limitada, enquanto um terço adicional tinha doença em estágio IV generalizada.

Enquanto apenas 32% da coorte geral (casos mais controles) eram homens, 50% dos casos de linfoma ocorreram em homens. A média de idade no diagnóstico do linfoma foi de 64 anos e 91% foram positivos para anticorpos anti-peptídeo citrulinado (ACPA) ou fator reumatoide (FR). As erosões foram observadas nas radiografias basais em 82% dos casos em comparação com 54% dos controles, e o DAS28 foi de 4,09 entre os casos em comparação com 2,54 para os controles.

O seguimento médio após o diagnóstico de linfoma foi de 5,2 anos, período durante o qual 14 pacientes morreram.

Na análise univariada, os fatores associados ao linfoma foram:

• Sexo masculino, OU 3,3
• Positividade ACPA, OU 5.1
• Positividade de RF, OR 3,9
• Erosões, OU 3,8
• DAS28, OR 2

Além disso, o DAS28 foi significativamente maior em homens do que em mulheres.

Com relação aos tratamentos, nenhuma associação foi observada na análise univariada ou multivariada para o risco de linfoma por metotrexato, inibidores de TNF ou o número de produtos biológicos usados. Na análise univariada, os riscos aumentados foram observados para a exposição anterior à hidroxicloroquina, sulfassalazina e terapias mais antigas, como sais de ouro, mas estes não foram mais significativos na análise multivariada.

Dois terços dos pacientes com linfoma foram submetidos à quimioterapia e 20% receberam rituximabe (Rituxan), que mostrou eficácia para linfoma e AR. A sobrevida em cinco anos foi semelhante à observada em pacientes com linfoma sem AR.

“A associação entre linfoma e erosões radiográficas destaca a associação entre a gravidade da doença e o risco de linfoma; além disso, como a AR erosiva e, portanto, mais grave está associada à alta atividade da doença, este resultado também é um argumento indireto a favor do papel da doença atividade na linfomagenese”, escreveram os pesquisadores.

A descoberta de que a presença de autoanticorpos, particularmente ACPA, estava associada ao linfoma ressalta ainda mais a importância da atividade da doença e do dano articular no desenvolvimento do linfoma, já que a positividade do ACPA é geralmente considerada um fator de mau prognóstico na AR, explicou a equipe.

A associação com linfoma para ACPA e positividade de RF na análise univariada também pode sugerir um possível papel da autoimunidade na linfomagenesia, acrescentaram os autores. “A identificação precisa dos fatores envolvidos na ativação das células B é um desafio na busca de novos alvos terapêuticos, tanto no campo da autoimunidade quanto na oncohematologia.”

Uma limitação do estudo, disseram os investigadores, foi o seu desenho retrospectivo.

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O estudo original foi publicado no RMD Open: Rheumatic & Musculoskeletal Diseases

“Lymphoma complicating rheumatoid arthritis: results from a French case–control study” – 2021

Autores do estudo: Kedra J, et al – Estudo