Estudo descobriu terapia mais eficaz para mesotelioma pleural maligno
A sobrevivência em pacientes com mesotelioma pleural maligno (MPM) quase dobrou em relação às taxas históricas com o inibidor do ponto de controle imunológico durvalumabe (Imfinzi) e quimioterapia com pemetrexedo (Alimta), mostrou um pequeno ensaio clínico.
A sobrevida global mediana (SG) aumentou de 12,1 meses para um grupo de controle histórico tratado apenas com quimioterapia para 20,4 meses com a adição de durvalumabe.
Os pacientes com o subtipo mais comum de mesotelioma tiveram uma SG mediana de 24,3 meses. A análise da genética do tumor mostrou que a resposta à combinação foi associada ao aumento da instabilidade genômica, uma observação que pode ajudar a informar as decisões sobre quando usar a terapia.
Os resultados encorajadores de sobrevivência ocorreram sem nenhuma toxicidade nova ou inesperada, relatou Patrick M. Forde, MD, do Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center em Baltimore, e coautores na Nature Medicine.
“Consistente com a noção de que o MPM é impulsionado por mutações inativadoras em genes supressores de tumor, identificamos alterações genômicas inativadoras recorrentes, em grande parte não sobrepostas em vários genes, independentemente da resposta terapêutica”, afirmaram os autores em sua discussão sobre os resultados. “Embora não tenhamos encontrado um enriquecimento nas alterações de qualquer gene único em tumores de pacientes com respostas diferenciais à quimioimunoterapia, uma tendência para um enriquecimento em mutações somáticas em genes reguladores da cromatina foi observada em tumores de pacientes que atingiram uma SG de 12 ou mais meses.”
“Essas alterações podem mediar mudanças transcricionais em genes envolvidos em vias de sinalização relacionadas ao sistema imunológico ou podem estar ligadas a um fenótipo de instabilidade genômica que pode predispor à resposta à imunoterapia”, acrescentaram.
Um estudo randomizado de fase III comparando a quimioterapia com ou sem durvalumabe já começou, eles observaram.
Emergência da imunoterapia
Os resultados continuam uma tendência recente de melhores resultados em pacientes com mesotelioma tratados com regimes contendo imunoterapia. Cerca de um ano atrás, o FDA aprovou nivolumabe (Opdivo) e ipilimumabe (Yervoy) para MPM irressecável. Um ensaio randomizado relatado no início deste ano mostrou melhor SG e sobrevida livre de progressão (SLP) com agente único nivolumabe versus quimioterapia como tratamento de segunda linha para MPM progressivo.
Um pequeno estudo de fase I mostrou que a quimioterapia neoadjuvante associada ao atezolizumabe (Tecentriq) permitiu que a maioria dos pacientes com MPM fosse à cirurgia, o que levou a um SG médio de 18,6 meses. A combinação de atezolizumabe e bevacizumabe (Avastin) produziu respostas “robustas e duráveis” associadas ao “prolongamento significativo da sobrevida” entre pacientes com o subtipo peritoneal incomum, mas agressivo de mesotelioma.
Embora seja uma doença maligna incomum, o mesotelioma continua sendo uma ameaça à saúde, com uma incidência mundial de mais de 30.000 novos casos anualmente (3.000 nos EUA). A exposição ao amianto causa quase todos os casos, que geralmente são fatais.
Mais da metade dos MPMs abrigam mutações em genes envolvidos no reparo de danos ao DNA, e acredita-se que a inativação de vários genes supressores de tumor desempenhe um papel no desenvolvimento da doença. Em comparação com outros tipos de tumores, os mesoteliomas têm uma carga de mutação relativamente baixa e baixo potencial imunogênico, tornando os cânceres menos responsivos à imunoterapia.
Até que a combinação nivolumabe-ipilimumabe recebeu a aprovação do FDA, a quimioterapia com cisplatina-pemetrexedo foi o único tratamento aprovado para mesotelioma pleural maligno, com base em um único estudo de fase III que mostrou que a OS melhorou de 9,3 meses com cisplatina isolada para 12,1 meses com a combinação. Vários estudos recentes de fase II mostraram atividade com imunoterapia com agente único em MPM tratados com quimioterapia.
Seguindo o paradigma estabelecido
Seguindo o paradigma estabelecido no câncer de pulmão, os pesquisadores começaram a investigar a quimioterapia associada ao bloqueio PD-1/L1 no MPM. O ensaio DREAM de fase II de durvalumabe e quimioterapia atingiu o desfecho primário de PFS de 6 meses. Continuando a investigação da quimioimunoterapia para mesotelioma pleural maligno, Forde e colegas recrutaram 55 pacientes com doença não tratada e irressecável para o ensaio clínico de fase II PrE0505.
Os pacientes receberam durvalumabe uma vez a cada 3 semanas e quimioterapia com cisplatina-pemetrexedo em dose padrão por um período máximo de 6 semanas.
Os pacientes que alcançaram respostas objetivas com a combinação continuaram a manutenção com durvalumabe por até um ano. O endpoint primário foi SG, e a hipótese nula era que a combinação de quimioimunoterapia levaria a um SG mediano de 12 meses, o mesmo que em um grupo de tratamento histórico com pemetrexed-cisplatina.
O sistema operacional mediano de 20,4 meses atendeu ao endpoint primário do estudo. A SLP mediana foi de 6,7 meses. A terapia combinada resultou em uma taxa de resposta geral de 56,4% (31 respostas parciais). Outros 20 pacientes apresentavam doença estável.
Uma análise post-hoc de subgrupo mostrou que os tumores epitelioides (75% do total) tiveram uma taxa de resposta mais alta, SG mediana mais longa e SLP mais longa.
As análises genômicas mostraram que os tumores com alta carga de mutação imunogênica foram mais propensos a responder ao tratamento, especialmente entre os tumores epitelioides.
Os tumores responsivos também eram mais propensos a ter mudanças estruturais em todo o genoma e um perfil de expressão consistente com a deficiência de recombinação homóloga. A análise do microambiente mostrou que os tumores respondentes estavam rodeados por uma população maior de células T.
“Nossas descobertas não apenas apontam para uma potencial nova terapia eficaz para pacientes com mesotelioma, mas também explicam em um nível molecular por que os pacientes respondem”, disse o coautor Valsamo Anagnostou, MD, PhD, também do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, em um comunicado . “Nós descobrimos algumas características únicas relacionadas às pegadas genômicas do paciente e do tumor que parecem determinar as respostas clínicas. Todas essas descobertas têm o potencial de ser traduzidas em novas estratégias para tratar pacientes com mesotelioma.”
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O estudo original foi publicado no Nature Medicine
“Durvalumab with platinum-pemetrexed for unresectable pleural mesothelioma: survival, genomic and immunologic analyses from the phase 2 PrE0505 trial” – 2021
Autores do estudo: Forde PM, et al – Estudo
