Estudo analisa medicamento para doença de Huntington
A valbenazina (Ingrezza) acalmou os movimentos involuntários e espasmódicos associados à doença de Huntington, mostrou o estudo de fase III KINECT-HD.
No estudo duplo-cego de 12 semanas, as pontuações da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Huntington Total Maximal Chorea (UHDRS TMC) diminuíram 4,6 pontos com valbenazina e 1,4 com placebo, uma diferença de 3,2 pontos na escala de 28 pontos, relatou Erin Furr Stimming, MD, da McGovern Medical School da UTHealth Houston, e coautores.
A sonolência foi o evento adverso emergente do tratamento mais comumente relatado, observado em 16% dos pacientes com valbenazina e 3% com placebo, escreveram os pesquisadores no Lancet Neurology.
“O KINECT-HD é, até onde sabemos, o primeiro estudo de fase III da valbenazina para coreia associada à doença de Huntington”, observaram Furr Stimming e co-autores.
A valbenazina é um novo inibidor do transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2). Seu perfil farmacocinético permite uma dosagem única diária e um período de titulação relativamente curto.
Dois outros inibidores de VMAT2, tetrabenazina (Xenazine) e deutetrabenazina (Austedo), são aprovados para o tratamento da coreia relacionada a Huntington; espera-se que o FDA decida se aprova a valbenazina para esta indicação em agosto de 2023. Nos EUA, a valbenazina e a deutetrabenazina são aprovadas para tratar a discinesia tardia.
A tetrabenazina e a deutetrabenazina são metabolizadas em quatro estereoisômeros de di-hidrotetrabenazina com vários graus de afinidade para VMAT2. A valbenazina produz apenas o estereoisômero com a afinidade mais forte para o VMAT2, observaram Furr Stimming e co-autores.
“Com a conclusão do KINECT-HD, agora há evidências robustas de que todos os três inibidores de VMAT2 podem aliviar a coreia em indivíduos com doença de Huntington”, escreveram Beatrice Heim, MD, PhD, e Klaus Seppi, MD, ambos da Medical University of Innsbruck , Áustria, em um editorial anexo.
“Sem ensaios frente a frente, nenhuma inferência pode ser feita sobre a eficácia e segurança da valbenazina em relação aos outros dois inibidores de VMAT2, mas os ensaios de fase III sugerem um perfil favorável de efeitos colaterais dos derivados de tetrabenazina em comparação com o original droga, presumivelmente relacionada aos seus perfis farmacocinéticos”, acrescentaram Heim e Seppi.
Estima-se que 90% dos pacientes com doença de Huntington apresentem coreia. “A detecção precoce da coréia, a avaliação de seu impacto no funcionamento físico, mental, emocional e social e a avaliação da necessidade de tratamento podem diminuir a carga e melhorar os resultados em indivíduos que vivem com esta doença neurodegenerativa devastadora”, escreveram Furr Stimming e colegas.
Detalhes do estudo
O teste KINECT-HD incluiu 128 participantes no Huntington Study Group sites na América do Norte. Os pacientes que tomavam antipsicóticos ou outros bloqueadores dos receptores da dopamina, indutores do CYP3A4, agonistas e precursores da dopamina ou inibidores da monoamina oxidase foram excluídos do estudo.
Pacientes com doença de Huntington e coreia geneticamente confirmadas foram randomizados para receber valbenazina ou placebo. Durante uma fase de ajuste de dose de 8 semanas, os investigadores podem aumentar a dose até 80 mg. Isto foi seguido por uma fase de manutenção de 4 semanas. O endpoint primário de eficácia foi a mudança nas pontuações UHDRS TMC do período de triagem e linha de base para o período de manutenção (a média das avaliações da semana 10 e semana 12 para cada participante).
Dos 55 participantes tratados com valbenazina na visita da semana 12, 45 (82%) estavam tomando 80 mg. Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns com valbenazina foram sonolência, fadiga e quedas, embora um número semelhante de quedas tenha sido registrado no grupo placebo. Nove (14%) participantes do grupo valbenazina necessitaram de uma redução de dose devido a eventos adversos emergentes do tratamento. Três participantes, incluindo um no grupo da valbenazina, apresentaram eventos adversos graves durante o estudo, mas nenhum foi considerado relacionado ao tratamento.
Nenhum agravamento da ansiedade ou depressão, acatisia ou parkinsonismo foi observado com valbenazina ou placebo. Não houve evidência de ideação ou comportamento suicida emergente do tratamento com valbenazina.
O KINECT-HD também usou o Índice de Saúde da Doença de Huntington (HD-HI), uma nova medida validada para avaliar a carga de doença relatada pelo paciente, como um endpoint exploratório. Os resultados do HD-HI mostraram que o grupo valbenazina relatou maiores reduções na carga da doença relacionada à mobilidade, movimentos anormais e função da mão e do braço do que o grupo placebo.
O estudo teve várias limitações, incluindo sua curta duração, reconheceram os pesquisadores. Além disso, o desenho do estudo proibiu o uso de antipsicóticos.
“A monoterapia com um inibidor de VMAT2 ou antipsicótico é geralmente preferida; no entanto, alguns indivíduos requerem terapia dupla por causa de coreia intratável, sintomas neuropsiquiátricos ou ambos”, escreveram Furr Stimming e coautores. “Portanto, a proibição de antipsicóticos durante a fase duplo-cega, controlada por placebo, pode não refletir os padrões de tratamento do mundo real na doença de Huntington”.
O estudo de acesso contínuo em andamento, KINECT-HD2, aborda essas duas limitações. Este estudo acompanhará aproximadamente 150 pacientes tratados com valbenazina para coreia relacionada à doença de Huntington por até 156 semanas.
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O estudo original foi publicado no Lancet Neurology
* “Safety and efficacy of valbenazine for the treatment of chorea associated with Huntington’s disease (KINECT-HD): A phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial” – 2023
Autores do estudo: Furr Stimming E – Estudo
