Bula do medicamento Sprycel

Sprycel – Bula do remédio

Sprycel com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Sprycel têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Sprycel devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Laboratório

Bms

Apresentação de Sprycel

60 comprimidos de 20 mg ou 50 mg

Sprycel – Indicações

Sprycel (dasatinibe) é indicado para o tratamento de adultos com leucemia mielóide crônica,
(LMC) nas fases crônica, acelerada ou blástica mielóide /linfóide com resistência ou intolerância à
terapia anterior incluindo imatinibe. A eficácia do Sprycel é baseada em taxas de resposta
hematológica e citogenética (ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). Não há estudos controlados
demonstrando um benefício clínico, como melhora dos sintomas relacionados à doença ou
aumento da sobrevida.

Contra-indicações de Sprycel

Sprycel é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro
componente da formulação.

Advertências

Geral
Mielossupressão
O tratamento com Sprycel está associado com trombocitopenia, neutropenia e anemia graves
(graus 3 e 4). A ocorrência é mais freqüente em pacientes com LMC avançada ou LLA Ph+ do
que em LMC de fase crônica. Hemogramas completos devem ser realizados semanalmente
durante os primeiros 2 meses e depois mensalmente, ou quando indicado clinicamente. A
mielossupressão foi geralmente reversível e tratada suspendendo-se temporariamente o
Sprycel ou reduzindo-se a dose (vide POSOLOGIA e REAÇÕES ADVERSAS: Anormalidades
Laboratoriais). Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase
crônica, mielossupressão grau 3 ou 4 foi relatada com menor freqüência em pacientes tratados
com 100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (vide
Tabela 8: Reações adversas).
Eventos Relacionados com Sangramento
Além de causar trombocitopenia em humanos, o dasatinibe causou disfunção plaquetária in vitro.
Em todos os estudos clínicos, hemorragias graves do SNC (sistema nervoso central), incluindo
casos fatais, ocorreram em 1% dos pacientes tomando Sprycel. Hemorragia gastrintestinal
grave ocorreu em 6% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções do tratamento e transfusões.
Outros casos de hemorragia grave ocorreram em 3% dos pacientes. A maioria dos eventos
relacionados com sangramento foi tipicamente associada com trombocitopenia grave (vide
REAÇÕES ADVERSAS).
Os pacientes tomando medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes
foram excluídos da participação em estudos clínicos com Sprycel. Cuidados devem ser
tomados com aqueles pacientes que precisarem tomar medicamentos que inibem a função
plaquetária ou anticoagulantes.
Retenção de Líquidos
Sprycel está associado com a retenção de líquidos. Em todos os estudos clínicos, retenção
de líquidos grave foi relatada em 7% dos pacientes, incluindo derrame pleural e derrame do
pericárdio relatados em 4% e 1% dos pacientes, respectivamente. Ascite grave e edema
generalizado foram relatados em Sprycel, as alterações médias da linha de base no intervalo QTc,
utilizando o método de Fridericia (QTcF) foram de 3?6 mseg, os intervalos de confiança superiores
a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram 500 mseg.
O Sprycel (dasatinibe) deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou
que podem apresentar prolongamento do QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia ou
hipomagnesemia, pacientes com síndrome congênita de QT longo, pacientes tomando
medicamentos anti-arrítimicos ou outros medicamentos que possam levar ao prolongamento do
QT e terapia cumulativa com altas doses de antraciclina. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser
corrigidas anteriormente à administração de Sprycel.
Lactose
O Sprycel contém 135mg de lactose monoidratada em dose de 100mg ao dia e 189mg de
lactose em dose de 140mg ao dia.
Insuficiência hepática
No momento não existem estudos clínicos com Sprycel em pacientes com insuficiência
hepática (estudos clínicos excluíram pacientes com ALT e/ou AST >2,5 vezes o limite superior da
normalidade e/ou bilirrubina total >2 vezes o limite superior da normalidade). O metabolismo do
dasatinibe dá-se basicamente por via hepática. Cuidado é recomendado em pacientes com
insuficiência hepática moderada a grave.
Insuficiência Renal
No momento não existem estudos clínicos com Sprycel em pacientes com insuficiência renal
(estudos clínicos excluíram pacientes com concentrações de creatinina sérica >1,5 vezes o limite
superior da normalidade). O dasatinibe e seus metabólitos são excretados de forma mínima
através dos rins. Uma vez que a excreção renal do dasatinibe inalterado e seus metabólitos é de
Sprycel em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram
estabelecidas.
USO GERIÁTRICO
Dos 511 pacientes no estudo clínico de braço único com Sprycel, 119 (23%) tinham mais de 65
anos de idade, enquanto que 13 (3%) tinham mais de 75 anos de idade. Não foram observadas
diferenças gerais na segurança ou eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens. No
entanto, uma maior sensibilidade em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Uso na gravidez de Sprycel

Gravidez – Categoria D
O dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Em
estudos pré-clínicos, em concentrações plasmáticas abaixo daquelas observadas em humanos
recebendo doses terapêuticas de Sprycel, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos.
Morte dos fetos foi observada em ratos. Em ratos e coelhos, as doses mais baixas testadas de
dasatinibe (ratos: 2,5 mg/Kg/dia [15 mg/m2/dia] e coelhos: 0,5 mg/Kg/dia [6 mg/m2/dia])
resultaram em toxicidade embrio-fetal. Essas doses produziram AUCs maternas de 105
ng.h/ml (0,3 vezes a AUC humana em mulheres na dose recomendada de 70 mg duas vezes
ao dia) e 44 ng.h/ml (0,1 vezes a AUC humana) em ratas e coelhas, respectivamente.
Toxicidade embrio-fetal incluiu más-formações esqueléticas em múltiplos locais (escápula,
úmero, fêmur, rádio, costelas, clavícula), ossificação reduzida (esterno; vértebras torácica,
lombar e sacral; falanges das patas dianteiras, pélvis e osso hióide), edema e microhepatia.
Sprycel não é recomendado para o uso em gestantes ou em mulheres que pretendem
engravidar. Se o Sprycel for usado durante a gestação ou caso a paciente engravide
durante a terapia com Sprycel, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao
feto.
Os potenciais efeitos do Sprycel sobre a contagem, funcionalidade e fertilidade do esperma não
foram avaliados (ver PRECAUÇÕES: Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da
Fertilidade: Comprometimento da Fertilidade). Homens e mulheres com vida sexual ativa devem
usar meios de contracepção adequados durante a terapia com Sprycel.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Lactação
Não se sabe se o Sprycel é excretado no leite humano. Mulheres tomando Sprycel não
devem amamentar.

Interações medicamentosas de Sprycel

Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe
Inibidores da CYP3A4: O dasatinibe é um substrato da CYP3A4. O uso concomitante do
Sprycel com medicamentos que inibem a CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina,
claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) pode
aumentar a exposição ao dasatinibe e deve ser evitada. Em pacientes recebendo tratamento com
Sprycel, o monitoramento intenso da toxicidade deve ser realizado, e a redução de dose de
Sprycel deve ser considerada se a administração sistêmica de um inibidor potente da CYP3A4
não puder ser evitada. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Drogas que podem diminuir a concentração plasmática do dasatinibe
Indutores da CYP3A4: Drogas que induzem a atividade da CYP3A4 podem diminuir as
concentrações plasmáticas do dasatinibe. Em pacientes nos quais os indutores da CYP3A4 (ex.:
dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) são indicados, agentes
alternativos com menor potencial para indução enzimática devem ser utilizados. Se Sprycel
precisa ser administrado com um indutor da CYP3A4, um aumento na dose de Sprycel deve ser
considerado.
A Erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir as concentrações plasmáticas de
Sprycel de forma imprevisível. Pacientes fazendo uso de Sprycel não devem receber a Erva
de São João (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS E POSOLOGIA).
Antiácidos: Dados pré-clínicos demonstram que o dasatinibe possui solubilidade dependente do
pH. A administração simultânea de Sprycel com antiácidos deve ser evitada. Se o tratamento
com antiácidos for necessário, a dose de antiácido deve ser administrada pelo menos 2 horas
antes ou 2 horas depois da dose de Sprycel. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS)
Antagonistas H2 /Inibidores da bomba de prótons: A supressão em longo prazo da secreção de
ácido gástrico por antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons (ex.: famotidina e
omeprazol) pode reduzir a exposição ao dasatinibe. O uso concomitante de antagonistas H2 ou
inibidores da bomba de próton com Sprycel não é recomendado. O uso de antiácidos deve ser
considerado como substituto dos antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes
recebendo terapia com Sprycel. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS)
Drogas que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo dasatinibe
Substratos da CYP3A4: O dasatinibe é um inibidor tempo-dependente da CYP3A4. Portanto,
substratos da CYP3A4 conhecidos por apresentar um índice terapêutico estreito tais como
alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus,
tacrolimus ou alcalóides de ergot (ergotamina, dihidroergotamina) devem ser administrados com
cuidado a pacientes recebendo Sprycel. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Sprycel

Os dados descritos a seguir demonstram a exposição do Sprycel em 2.182 pacientes com
leucemia nos estudos clínicos (dose inicial 100mg uma vez ao dia, 140mg uma vez ao dia,
50mg duas vezes ao dia ou 70mg duas vezes ao dia). A duração média do tratamento foi de
7meses (variando de 0 a 19 meses).
A maioria dos pacientes tratados com Sprycel apresentou algum tipo de reação adversa em
algum momento. O medicamento foi suspenso em decorrência de reações adversas em 6% dos
pacientes com LMC na fase crônica, 9% em LMC na fase acelerada, 13% em LMC na fase
mielóide blástica e 5% em LMC em fase linfóide blástica ou LLA Ph+ .
Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase crônica, a taxa
de descontinuação devido à reação adversa à droga foi menor em pacientes tratados com
100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (3% e 11%
respectivamente).
Os eventos adversos relatados mais freqüentemente (relatados em > 30% dos pacientes)
incluíram diarréia, retenção de líquidos, cefaléia, dor muscoloesquelética, hemorragia, febre,
fadiga e infecção.
Os eventos adversos mais freqüentes incluíram febre (7%), derrame pleural (8%), neutropenia
febril (6%), pneumonia (6%), infecção (6%), sangramento gastrintestinal (5%), trombocitopenia
(5%), dispnéia (4%), anemia (3%), sepse (3%), diarréia (3%) e insuficiência cardíaca (2%).
Todos os eventos adversos derivados do tratamento (excluindo anormalidades laboratoriais),
independentemente da relação com a droga em estudo, e que foram relatados em pelo menos
10% dos pacientes nos estudos clínicos com Sprycel, estão mostrados na tabela 6.
Tabela 6:
Reações Adversas ao Medicamento (RAM) relatadas em >= 10% de todos os pacientes
(todos os graus) em Estudos Clínicos
(continua na bula original)

Sprycel – Posologia

A dose inicial recomendada de Sprycel para Leucemia Mielóide Crônica (LMC) na fase
crônica é 100mg administrada oralmente uma vez ao dia, pela manhã ou à noite.
A dose inicial recomendada de Sprycel para Leucemia Mielóide Crônica (LMC) na fase
acelerada, blástica mielóide /linfóide é de 140 mg/dia via oral, divididas em duas doses (70 mg
duas vezes ao dia), uma pela manhã e outra à noite. Os comprimidos não devem ser esmagados
ou cortados. Eles devem ser ingeridos por inteiro. Sprycel pode ser administrado junto ou não
com a alimentação.
Em estudos clínicos, o tratamento com Sprycel foi continuado até a progressão da doença ou até
que o paciente não tolerasse mais o medicamento. O efeito da suspensão do tratamento após atingirse
uma resposta citogenética completa (RCyC) não foi investigado.
Modificação da dose
O aumento ou redução da dose é recomendado baseado na resposta e tolerabilidade
individual do paciente.
Indutores de CYP3A4 como a rifampina podem diminuir as concentrações plasmáticas de
dasatinibe. A co-administração de Sprycel com rifampina resultou em redução da Cmax
média e AUC do dasatinibe de 81% e 82%, respectivamente (5 vezes a redução na
concentração plasmática de Sprycel). A seleção de um medicamento concomitante
alternativo com mínimo ou nenhum potencial para indução enzimática é recomendada. Se
Sprycel precisar ser administrado com um indutor de CYP3A4, um aumento de dose deve
ser considerado.
Se a dose de Sprycel for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para a
toxicidade (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS). A Erva de São João pode reduzir as concentrações plasmáticas de
dasatinibe de forma imprevisível. Pacientes recebendo Sprycel não devem utilizar Erva de São
João concomitantemente.
Inibidores da CYP3A4 como o cetoconazol podem aumentar as concentrações plasmáticas do
dasatinibe. A seleção de medicação concomitante com mínimo ou nenhum potencial para inibição
enzimática é recomendada. Se Sprycel precisar ser administrado com um inibidor potente da
CYP3A4, um decréscimo para 20-40 mg diários deve ser considerado (ver CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Escalonamento da dose
Em estudos clínicos realizados com pacientes adultos com LMC, o escalonamento da dose para
140 mg uma vez ao dia (LMC fase crônica) ou 100 mg duas vezes ao dia (LMC fase avançada) foi
permitido para os pacientes que não atingiram uma resposta hematológica ou citogenética na
dose inicial recomendada.
Ajuste da dose para reações adversas
Mielossupressão
Em estudos clínicos, a mielossupressão foi tratada com a interrupção da dose, redução da
dose ou suspensão da terapia em estudo. O fator de crescimento hematopoiético tem sido
utilizado em pacientes com mielossupressão resistente. As diretrizes para modificação de dose
estão resumidas na tabela 5.
(continua na bula original)

Superdosagem

Experiência de superdose com Sprycel nos estudos clínicos está limitada a casos isolados. A
maior dose ingerida relatada foi de 280mg por dia durante 1 semana sem apresentar sintomas
clínicos associados. Uma vez que Sprycel está associado com grave mielossupressão,
pacientes que tomaram mais do que a dose recomendada devem ser fortemente monitorados para
mielossupressão e tratamento de suporte adequado deve ser dado.
Superdose aguda em animais foi associada à cardiotoxicidade. Evidências de cardiotoxicidade
incluíram necrose ventricular e hemorragia valvular/ ventricular/ atrial em doses únicas >= 100
mg/ Kg (600 mg/m2) em roedores. Houve uma tendência para aumento da pressão arterial
sistólica e diastólica em macacos em doses únicas >= 10 mg/Kg (120 mg/m2).

Sprycel – Informações

O dasatinibe, em concentrações nanomolares, inibe as seguintes quinases: BCR-ABL, família
SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, e PDGFRß. Com base em estudos modelo, o
dasatinibe previsivelmente liga-se a conformações múltiplas da quinase ABL.
In vitro, o dasatinibe é ativo em linhagens celulares leucêmicas representando variações da
doença sensível e resistente ao mesilato de imatinibe. O dasatinibe inibiu o crescimento de
linhagens celulares de Leucemia Mielóide Crônica (LMC) com superexpressão de BCR-ABL. Sob
as condições dos ensaios, o dasatinibe foi capaz de superar a resistência ao imatinibe resultante
das mutações no domínio da quinase do BCR-ABL, ativação das etapas de sinalização
alternativas envolvendo as quinases da família SRC (LYN, HCK) e a superexpressão do gene de
resistência a múltiplos medicamentos.
Farmacocinética
A farmacocinética do Sprycel (dasatinibe) foi avaliada em 229 indivíduos sadios e em 137
pacientes com leucemia.
Absorção
As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dasatinibe são observadas entre 0,5 e 6
horas (Tmax), após a administração oral. O dasatinibe exibe aumentos na AUC proporcionais
à dose e características de eliminação lineares na faixa de dose de 15 mg a 240 mg/dia. A
meia-vida terminal geral média do dasatinibe é de 3 a 5 horas.
Dados de um estudo realizado com 54 indivíduos sadios que receberam uma dose única de 100
mg de dasatinibe 30 minutos após o consumo de uma refeição rica em gorduras indicaram um
aumento de 14% na AUC média do dasatinibe. Os efeitos dos alimentos não foram clinicamente
relevantes.
Distribuição
Nos pacientes, o Sprycel apresenta um volume aparente de distribuição de 2505 L, sugerindo
que a droga é extensamente distribuída para o espaço extravascular. A ligação do dasatinibe e o
seu metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi aproximadamente 96% e 93%,
respectivamente, sem dependência da concentração no intervalo de 100 ? 500 ng/ ml.
Metabolismo
O dasatinibe é extensamente metabolizado nos seres humanos, principalmente pela enzima
3A4 do citocromo P450. CYP3A4 é a principal enzima responsável pela formação do
metabólito ativo. As enzimas monooxigenase 3 Flavina (FMO-3) e a difosfato uridina
glucuronosiltransferase (UGT) também estão envolvidas na formação dos metabólitos do
dasatinibe. Em microssomos hepáticos humanos, o dasatinibe mostrou-se um fraco inibidor
tempo-dependente do CYP3A4.
A exposição do metabólito ativo, a qual é equipotente ao dasatinibe, representa
aproximadamente 5% da AUC do dasatinibe. Isso indica que o metabólito ativo do dasatinibe
dificilmente terá alguma função importante na farmacologia observada da droga. O dasatinibe
apresenta diversos outros metabólitos oxidativos inativos.
Eliminação
A eliminação dá-se principalmente pelas fezes. Após uma dose oral única de dasatinibe
marcado com [14C], aproximadamente 4% e 85% da dose foi recuperada na urina e nas fezes,
respectivamente, dentro de 10 dias. O dasatinibe inalterado contabilizou 0,1% e 19% da dose
administrada na urina e fezes, respectivamente, sendo que o restante da dose corresponde a
metabólitos.
Populações especiais
Análises farmacocinéticas dos dados demográficos indicam que não há efeitos clinicamente
relevantes sobre a idade e sexo da farmacocinética do dasatinibe.
A farmacocinética do Sprycel não foi avaliada em pacientes pediátricos.
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos clínicos com Sprycel em pacientes com insuficiência hepática
(vide PRECAUÇÕES).
Insuficiência renal
Não foram realizados estudos clínicos com Sprycel em populações com função renal reduzida.
Menos de 4% do Sprycel e seus metabólitos são excretados pelos rins. (vide PRECAUÇÕES).