Mortalidade associada ao uso de anticoagulante oral direto

A morte foi frequentemente o resultado de sangramento grave devido ao uso de anticoagulante oral direto (DOAC), apesar do uso de um agente de reversão, de acordo com uma meta-análise.

A incidência de mortalidade atingiu 17,7% em 60 estudos de pessoas que foram tratadas com concentrados de complexo de protrombina de 4 fatores, idarucizumabe ou andexanet para reversão de sangramento grave associado ao DOAC.

As taxas de mortalidade foram heterogêneas entre os estudos, mas não substancialmente diferentes por agente de reversão, relatou um grupo liderado por Antonio Gómez-Outes, MD, PhD, da Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios em Madrid.

Os agentes de reversão DOAC foram associados a uma taxa de hemostasia efetiva de 78,5%. O fracasso em obter hemostasia eficaz com um agente de reversão surgiu como um preditor de mortalidade após sangramentos graves relacionados ao anticoagulante oral direto, os autores relataram em seu artigo online no Journal of the American College of Cardiology.

“Portanto, uma conclusão plausível é que, em caso de resposta insuficiente, devem ser consideradas tentativas adicionais e/ou combinação com outras modalidades de tratamento com o objetivo de obter hemostasia eficaz”, sugeriu o grupo.

Andexanet, o antídoto para inibidores orais diretos do fator Xa, foi notável por um excesso numérico de tromboembolismo (10,7%) em comparação com 4PCC (4,3%) e o neutralizador dabigatrano (Pradaxa) idarucizumab (3,8%).

“Um efeito rebote protrombótico não pode ser descartado com andexanet nos primeiros dias após a reversão, pois andexanet demonstrou aumentar temporariamente a geração de trombina”, observaram Gómez-Outes e colegas.

“Na ausência de estudos comparativos prospectivos, não pode ser determinado se os agentes de reversão específicos são mais eficazes e/ou mais seguros do que a reversão não específica com 4PCC. São necessários estudos comparativos”, concluíram os pesquisadores.

Escrevendo em um editorial anexo, Christopher Granger, MD, e Sean Pokorney, MD, MBA, ambos do Duke Clinical Research Institute em Durham, Carolina do Norte, enfatizaram que os DOACs ainda são uma alternativa mais segura à varfarina para pessoas com indicação de anticoagulação.

“A melhor maneira de lidar com o sangramento é evitá-lo. Os DOACs como uma classe têm uma redução de risco relativo estatisticamente significativo de 52% em ICH [hemorragia intracraniana] e uma tendência de 14% em direção a uma redução de risco relativo em sangramento importante em relação à varfarina, com uma redução relativa de 31% no sangramento maior com apixaban versus varfarina”, disseram Granger e Pokorney.

A segurança é a razão pela qual os DOACs são recomendados em vez da varfarina nas diretrizes de fibrilação atrial (Afib), de acordo com a dupla.

“A morbidade e mortalidade de AVC isquêmico como resultado do subtratamento da prevenção de AVC em pacientes com Afib continuam a diminuir a mortalidade relacionada ao sangramento entre pacientes com Afib e em DOACs e, portanto, a prioridade número um é tratar quase todos os pacientes com Afib com um DOAC”, insistiram os editorialistas. “Os resultados relativamente ruins entre os pacientes com sangramento com risco de vida, mesmo com o uso de agentes de reversão, exigem pesquisas adicionais para refinar os principais algoritmos de gerenciamento de sangramento e testá-los em programas de implementação”.

Detalhes do estudo

Gómez-Outes e coautores incluíram principalmente estudos retrospectivos na meta-análise, com apenas dois ensaios clínicos. Os mais de 4.700 participantes do estudo incluíam em média 77 anos de idade e 57% eram homens.

Os usuários de DOAC foram divididos entre rivaroxabana (Xarelto; 36%), apixabana (Eliquis; 32%), dabigatrana (31%) e edoxabana (Savaysa; 1%). A indicação de anticoagulação com DOAC foi mais comumente Afib (82%), seguido de tromboembolismo venoso (14%).

Mais da metade da coorte teve um ICH como o evento de índice que induziu a reversão do anticoagulante oral direto.

A mortalidade foi numericamente maior em pessoas com hemorragias intracranianas (20,2%) em vez de hemorragias extracranianas (15,4%).

Após a reversão do DOAC, 57% das pessoas retomaram a anticoagulação aproximadamente 11 dias depois.

A taxa de ressangramento foi de 13,2%, sendo a maioria dos ressangramentos ICH. Mais de três quartos dos ressangramentos ocorreram após o reinício da anticoagulação, o que levou os autores do estudo a aconselharem cautela ao fazê-lo.

Eles reconheceram que 45 dos 60 estudos em sua meta-análise tinham um alto risco de viés.

Outras limitações incluem a análise da mortalidade por estado de hemostasia não contabilizando pessoas que morreram precocemente, e relatórios inadequados de variáveis ​​importantes (por exemplo, tempo desde a última dose de DOAC até a reversão, gerenciamento de anticoagulação pós-sangramento) em muitos estudos.

“Esta meta-análise sobre os agentes de reversão destaca várias lacunas em curso em nosso conhecimento. Como se deve tratar OACs [anticoagulantes orais] após um evento hemorrágico importante, especialmente considerando que 13% dos pacientes tiveram ressangramento na meta-análise?”, perguntou Granger e Pokorney.

Compreender as implicações da mortalidade e tromboembolismo na reversão do DOAC é outro desafio.

“Espera-se que a trombose ocorra com a suspensão da anticoagulação, e a morte ocorrerá no contexto de sangramento com risco de vida do próprio sangramento (especialmente intracraniano), de condições comórbidas e de trombose”, escreveram os editorialistas. “O fato de que a falha em atingir a hemostasia estava associada à morte é esperado e pode estar relacionado à forma como a hemostasia foi definida, ao invés da falha real dos tratamentos hemostáticos”.

___________________________

O estudo original foi publicado no Journal of the American College of Cardiology

* “Meta-Analysis of Reversal Agents for Severe Bleeding Associated With Direct Oral Anticoagulants” – 2021

Autores do estudo: Antonio Gómez-Outes, Pau Alcubilla, Gonzalo Calvo-Rojas, Ana Isabel Terleira-Fernández, Ma Luisa Suárez-Gea, Ramón Lecumberri, Emilio Vargas-Castrillón – 10.1016/j.jacc.2021.04.061