Terapia genética experimental foi promissora para hemofilia A
Uma terapia genética experimental para hemofilia A mostrou bons resultados em 16 dos 18 pacientes tratados em um estudo de fase I/II, no qual foram acompanhados por até 4 anos, disseram os pesquisadores.
Os níveis de fator VIII (o fator de coagulação ausente na hemofilia A) aumentaram rapidamente após a administração do agente administrado por vetor, denominado SPK-8011, e permaneceram elevados nesses respondedores, de acordo com Lindsey A. George, MD, da University of Pensilvania na Filadélfia e colegas.
Os resultados clínicos também foram excelentes, relatou o grupo no New England Journal of Medicine. As taxas anuais de eventos hemorrágicos caíram em média 91,5% em relação à linha de base do pré-tratamento nos 16 respondedores. Os médicos determinaram que todos os 16 não precisavam mais de infusões profiláticas de fator VIII, e essas foram interrompidas.
No entanto, os outros dois pacientes foram vítimas de respostas imunológicas ao capsídeo do vírus adeno-associado (AAV) que serviu como vetor. Esses pacientes apresentaram aumentos nos níveis de fator VIII inicialmente, que diminuíram em poucos meses. George e seus colegas estavam preparados para essa possibilidade e administraram glicocorticoides a alguns participantes, seja para prevenir esse ataque imunológico ou para fechá-lo. Nestes dois pacientes, entretanto, os esteroides não mostraram efeito.
Significativamente, talvez, esses dois pacientes também experimentaram as piores reações de curto prazo ao tratamento. Um deles apresentou vômitos, dores musculares e nas costas, e febre logo após receber a infusão, que demorou 3 dias para desaparecer, o outro experimentou uma elevação da alanina aminotransferase (ALT) acima de três vezes o limite superior do normal e foi hospitalizado (a pedido do paciente) para tratamento com esteroides intravenosos. Esta última reação foi a única que os investigadores classificaram como séria.
Seis outros pacientes tiveram elevações de ALT transitórias e principalmente mais leves. George e colegas atribuíram esses eventos como sinais de respostas imunes celulares à proteína do capsídeo AAV, que se resolveu com o tratamento com esteroides.
Mesmo assim, os esteroides também causaram problemas em quatro participantes, com sintomas que incluíam ganho de peso, edema, irritabilidade e insuficiência adrenal. Alguns pacientes com respostas imunológicas antiterapia receberam outros imunossupressores como a azatioprina, que os pesquisadores sugeriram que pode ser o melhor caminho a seguir no futuro.
No geral, os pesquisadores determinaram que o SPK-8011 não representava “grandes problemas de segurança”. Os pesquisadores foram reservados, entretanto, em suas conclusões sobre a eficácia, chamando os resultados de “suporte” para o tratamento como “uma abordagem viável para a melhora fenotípica estável de longo prazo da hemofilia A.”
Detalhes dos estudos
Os dados vieram de dois estudos em andamento: um, com o recrutamento ainda em andamento, com uma eventual meta de inscrição de 30 pacientes e outro com recrutamento por convite, para a qual a desenvolvedora do tratamento, a Spark Therapeutics, espera incluir 100 pacientes. A Spark espera concluir ambos os estudos até dezembro de 2022, de acordo com as listagens do Clinicaltrials.gov.
Os 18 pacientes do estudo eram homens adultos, com idades entre 18 e 52 anos, com atividade do fator VIII abaixo de 2% do normal (era menor que 1% em 17 pacientes). Mais de uma dúzia de genótipos diferentes de hemofilia A foram representados. Treze estavam recebendo infusões de fator VIII regularmente, enquanto os outros cinco as tomavam conforme necessário.
Quatro doses foram testadas no ensaio, de 5×10¹¹ a 2×10¹² genomas de vetor por kg de peso corporal. O vetor era um capsídeo AAV3 projetado mais um intensificador e promotor específico do fígado destinado a concentrar a expressão da carga genética do fator VIII em hepatócitos.
Após a dosagem, todos os participantes mostraram expressão substancial do fator VIII, pelo menos inicialmente. O seguimento variou de 5,5 a 50,3 meses, com média de 36,6 meses. A atividade média do fator VIII em 1 ano foi 11,0% do normal entre os 15 participantes avaliados naquele momento, usando um ensaio de um estágio.
Com um ensaio cromogênico, a atividade do fator VIII foi em média de 6,9%. Níveis de pico mais altos foram observados com as doses mais altas, mas nenhuma resposta à dose foi observada após 1 ano.
Doze pacientes foram acompanhados por mais de 2 anos e o fator VIII substancial nesses indivíduos foi mantido, relataram George e colegas. Os eventos de sangramento foram drasticamente reduzidos desde o início: antes da inscrição, as taxas anualizadas eram de 8,5/ano, que caíram para 0,3/ano após a dosagem. A maioria não apresentou eventos hemorrágicos do ano 1 em diante. As taxas de infusão de fator VIII mostraram grandes reduções semelhantes.
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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine
“Multiyear Factor VIII Expression after AAV Gene Transfer for Hemophilia A” – 2021
Autores do estudo: George L, et al – Estudo
