Estudo investiga efeitos de placebo na dor de pacientes com osteoartrite

Um dos enigmas duradouros na medicina é por que pacientes com osteoartrite (OA), cujas articulações estão claramente doentes o suficiente para causar dor substancial, encontram alívio com pílulas de açúcar. Agora, uma meta-análise da China desvendou alguns dos fatores associados às respostas ao placebo em estudos clínicos de drogas orais.

Analisando dados de 130 estudos envolvendo 12.673 pacientes com OA, não apenas as respostas ao placebo foram mais fortes naqueles com os sintomas mais graves no início do estudo (como esperado em estudos anteriores), mas a magnitude da resposta também aumentou com o tamanho da amostra do estudo e a potência do agente ativo que está sendo avaliado.

Isso foi verdade não apenas para a dor, mas também para as classificações de rigidez e capacidade funcional, de acordo com Lujin Li, PhD, da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai, e colegas, relataram no JAMA Network Open.

Por outro lado, a análise não produziu associação significativa entre a força das respostas ao placebo e qualquer um dos seguintes fatores que haviam sido sugeridos anteriormente como influenciando as respostas ao placebo:

• Gravidade da doença radiográfica (escore de Kellgren-Lawrence)
• Forma de dosagem (comprimido, cápsula, cápsula)
• Raça ou etnia dos participantes
• Ano de publicação

Além disso, Li e colegas descobriram que as respostas ao placebo em estudos de medicamentos orais geralmente se aproximavam do máximo após 5-7 semanas de tratamento, o que significa que ensaios com menos de 8 semanas provavelmente subestimaram essas respostas.

As descobertas devem ajudar a informar projetos de ensaios futuros, disseram os pesquisadores, bem como a tomada de decisões clínicas.

Detalhes do estudo

Os ensaios incluídos na meta-análise foram publicados de 1999 a maio de 2022. A grande maioria tinha patrocínio corporativo, mas Li e colegas determinaram que a maioria tinha baixo risco de viés em termos de cegamento e relato de resultados. Muitos, no entanto, provavelmente vieram com viés relacionado às diferenças basais entre os grupos placebo e de drogas ativas.

A chave para a análise foi o uso de técnicas meta-analíticas “baseadas em modelos”. Isso, disseram os pesquisadores, “pode ​​descrever quantitativamente e com precisão a associação ao longo do tempo da resposta ao placebo e identificar vários fatores de influência em ensaios clínicos”.

Li e seus colegas estavam particularmente interessados ​​em estabelecer a trajetória das respostas ao placebo ao longo do tempo, o que eles disseram não ter sido um foco de pesquisas anteriores, mas é importante para entender por que drogas promissoras muitas vezes não se mostram superiores ao placebo em ensaios randomizados.

Li e colegas observaram que uma revisão publicada em 2019 havia encontrado respostas de placebo surpreendentemente fortes em ensaios de OA, com reduções de 70 a 80% em relação à linha de base nos escores de dor, rigidez e incapacidade. A análise atual mostrou melhorias mais modestas: 11-22% na dor, conforme avaliado no sistema Western Ontario e McMaster Universities OA Index (WOMAC), 15-18% na rigidez e 12-15% na incapacidade.

A magnitude absoluta do alívio dos sintomas foi fortemente relacionada aos escores basais, de modo que os pacientes com mais dor, rigidez e incapacidade apresentaram maiores melhorias. Isso também foi verdade para a melhora percentual na dor – a redução de 11% foi observada em pacientes classificados no nível 15 do WOMAC, enquanto a diminuição de 22% ocorreu em pacientes com pontuações iniciais do WOMAC de 35 – mas menos para rigidez e incapacidade, onde as melhorias percentuais não diferiram tanto.

Outra descoberta importante foi que as respostas ao placebo foram maiores quando as drogas sintéticas foram o foco – como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), acetaminofeno ou diacereína – em comparação com extratos de ervas e plantas “naturais”. Li e colegas atribuíram essa descoberta à “expectativa psicológica dos participantes da eficácia testada das drogas”. O uso anterior de AINEs também foi um fator, com respostas placebo menores quando mais da metade versus menos da metade dos participantes estavam tomando esses agentes.

As limitações da análise incluíram a falta de grupos de controle sem tratamento na maioria dos estudos incluídos. A maioria dos relatórios também não continha informações sobre muitos detalhes da doença dos pacientes ou outros fatores potencialmente relevantes, como “o tempo e a atenção que a equipe do estudo dedicou aos participantes”, observaram Li e colegas.

Além disso, como a análise se concentrou apenas em medicamentos orais, os resultados não podem ser generalizados para medicamentos biológicos ou outros injetáveis.

__________________________
O estudo original foi publicado no JAMA Network Open

* “Placebo Response to Oral Administration in Osteoarthritis Clinical Trials and Its Associated Factors: A Model-Based Meta-analysis” – 2022

Autores do estudo: Wen X, et al- Estudo