Cientistas investigam tratamento para pacientes com linfoma de células B
O tratamento com axicabtagene ciloleucel (Yescarta) produziu altas taxas de resposta em pacientes com linfoma de células B grandes de alto risco (LBCL) que mostraram resistência precoce à quimioimunoterapia de primeira linha, mostrou uma análise provisória do ensaio clínico de fase II ZUMA-12.
Entre 27 pacientes LBCL avaliáveis de alto risco com uma varredura PET positiva após dois ciclos de tratamento padrão, 85% responderam à terapia de células T do receptor de antígeno quimérico anti-CD19 (CAR), incluindo respostas completas (CRs) em 74%, relatado Sattva Neelapu, MD, do MD Anderson Cancer Center em Houston.
Outros 15% dos pacientes apresentaram doença estável após uma única infusão de axicabtagene ciloleucel (axi-cel) e, no ponto de corte dos dados, 70% tiveram respostas contínuas, de acordo com os resultados apresentados no encontro virtual da American Society of Hematology.
“ZUMA-12 é o primeiro estudo a avaliar a terapia com células T CAR como terapia de primeira linha no linfoma de grandes células B de alto risco”, disse Neelapu. “Nossos resultados mostram que axi-cel pode ser administrado com segurança e demonstra um benefício clínico substancial em pacientes com necessidades médicas não atendidas.”
Neelapu explicou que os pacientes com LBCL de alto risco tendem a ter resultados ruins, com taxas de resposta mais baixas às terapias padrão e pior sobrevida global. Aqueles com resistência ao tratamento precoce – avaliados por PET dinâmico após o início da quimioimunoterapia de primeira linha – têm um risco aumentado de morte.
O tempo médio para resposta ao axicabtagene ciloleucel no ZUMA-12 foi de 1 mês, e 19% dos pacientes que inicialmente tiveram apenas uma resposta parcial ou doença estável na avaliação de 1 mês, posteriormente se converteram em CR.
Com um acompanhamento médio de 9,3 meses, a duração mediana da resposta, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global ainda não foram alcançadas.
O total de células T infundidas no estudo foi comparável ao observado no estudo ZUMA-1 anterior de LBCL recidivante ou refratário, onde o produto é atualmente aprovado, mas Neelapu observou que uma frequência mais alta de células T CCR7-positivas/CD45RA-positivas foi visto no produto de pré-infusão em ZUMA-12 (34% vs 14%), “que foi associado a uma maior expansão de células T CAR, sugerindo aptidão melhorada de células T CAR no tratamento de primeira linha.”
Nesse estudo anterior, que envolveu pacientes já tratados com duas ou mais linhas de terapia sistêmica, 82% responderam ao tratamento, com CRs em 58%.
Eventos adversos emergentes do tratamento (AEs) de grau ≥3 ocorreram em 81% dos 32 pacientes na coorte de segurança de ZUMA-12, incluindo uma morte devido a COVID-19. O grau mais comum ≥3 AEs incluiu diminuição da contagem de glóbulos brancos em 44% e neutropenia em 44%, provavelmente devido ao regime de condicionamento na maioria dos casos, disse Neelapu.
Grau relacionado ao CAR-T ≥3 AEs incluiu encefalopatia em 16%, alanina transaminase (ALT) elevada em 9% e neutropenia em 9%. Além disso, todos os pacientes desenvolveram síndrome de liberação de citocina (SRC), embora 91% fossem eventos de grau 1/2 e apenas 9% fossem de grau 3.
Todos os casos de SRC foram resolvidos, com tratamento incluindo o inibidor de IL-6 tocilizumabe (Actemra) em 53% e corticosteroides em 25%. Os eventos neurológicos ocorreram em 69%, com dois dos 22 eventos não resolvidos no corte de dados.
Detalhes do estudo
O estudo atual inscreveu 37 adultos com LBCL de alto risco, que foi definido como linfoma de células B de alto grau com translocações de MYC e BCL2 e/ou BCL6, ou LBCL com uma pontuação de índice prognóstico internacional (IPI) de 3 ou maior em qualquer ponto antes da inscrição.
Ao todo, 32 receberam o medicamento do estudo e foram avaliados quanto à segurança, pois três estavam aguardando tratamento, um paciente desistiu e outro foi retirado após a descoberta de uma segunda doença maligna primária.
Para inclusão, os pacientes precisavam ter uma varredura PET positiva (pontuação de Deauville de 4/5) após dois ciclos de quimioimunoterapia (anticorpo monoclonal anti-CD20 mais um regime contendo antraciclina) e uma pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group ≤1.
A idade média no estudo foi de 61 anos, 72% eram homens, quase todos tinham doença em estágio III/IV (88%), a maioria tinha linfoma de duplo ou triplo hit (53%) e quase três quartos tinham um IPI pontuação de 3 ou superior. Após o PET provisório, metade teve uma pontuação de Deauville de 4 e a outra metade teve uma pontuação de 5.
Após a leucaferese, os pacientes receberam tratamentos de ponte (corticosteroides, agentes anti-CD20 ou radioterapia local para lesões não-alvo). A quimioterapia condicionada foi iniciada 5 dias antes da infusão única de axicabtagene ciloleucel.
A carga tumoral média foi menor no ZUMA-12 em comparação com os pacientes no ZUMA-1. Os níveis máximos de células T do CAR ocorreram no sangue dos pacientes em uma mediana de 8 dias.
O endpoint primário do estudo foi a taxa de RC avaliada pelo investigador, e os endpoints secundários incluíram a taxa de resposta geral, segurança, perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos e endpoints de sobrevivência.
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O estudo original foi publicado no American Society of Hematology
* “405 Interim Analysis of ZUMA-12: A Phase 2 Study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) as First-Line Therapy in Patients (Pts) With High-Risk Large B Cell Lymphoma (LBCL)” – 2020
Autores do estudo: Sattva S. Neelapu, Michael Dickinson, Matthew L. Ulrickson, Olalekan O. Oluwole, Alex F. Herrera, Catherine Thieblemont, Chaitra S. Ujjani, Yi Lin, Peter A. Riedell, Natasha Kekre, Sven de Vos, Yin Yang, Francesca Milletti, Lovely Goyal, Jun Kawashima, Julio C. Chavez – Estudo
