Inibidor terapêutico reduziu danos em pacientes com doença celíaca
O ZED1227, um potencial inibidor terapêutico da transglutaminase 2, reduziu os danos à mucosa do glúten em pacientes com doença celíaca, descobriu um ensaio clínico randomizado de prova de conceito.
Na semana 6, a diferença na proporção média da altura das vilosidades para a profundidade da cripta, uma medição da lesão intestinal, foi significativa em três diferentes dosagens de ZED1227 (10 mg, 50 mg e 100 mg) em comparação com o placebo, relatou Detlef Schuppan, MD, PhD, da Johannes Gutenberg University em Mainz, Alemanha, e colegas, escrevendo no New England Journal of Medicine.
“Como prova de conceito, este é um exemplo empolgante de como a terapia direcionada pode ser usada para tratar doenças autoimunes – especialmente se houver avanços na identificação de antígenos subjacentes às respostas imunes associadas a doenças em outras doenças imunomediadas”, Joanna M. Melia, MD, da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, que não esteve envolvida na pesquisa, disse.
Afetando até 2% da população mundial, a doença celíaca causa inflamação do intestino delgado, geralmente devido a uma resposta autoimune em pessoas com genótipos predispostos após a ingestão de glúten. Manter uma dieta estrita sem glúten é difícil e tem sido o único método de prevenção dos sintomas, mas os sintomas surgem mesmo com uma dieta restrita, deixando os pacientes com uma necessidade não atendida, de acordo com Schuppan e coautores.
Pesquisas anteriores descobriram que o ZED1227 previne a transglutaminase 2, interrompendo os surtos de sintomas em pacientes, e um estudo de fase I concluiu que era seguro, sem eventos adversos relacionados ao medicamento.
“A ausência de dano à mucosa é um critério crítico para garantir a saúde a longo prazo de um paciente, e este ensaio clínico na doença celíaca atende a este importante desfecho”, escreveu Bana Jabri, MD, PhD, da Universidade de Chicago, em um editorial de acompanhamento.
“ZED1227 é o primeiro tratamento não dietético que mostrou preliminarmente a capacidade de prevenir danos à mucosa em pessoas com doença celíaca”, disse ela, descrevendo os resultados como encorajadores, mas acrescentou que são necessários dados de eficácia a longo prazo.
Detalhes do estudo
A fase II, ensaio duplo-cego randomizado de prova de conceito envolveu 163 participantes e foi conduzido em 20 centros em sete países na Europa de maio de 2018 a fevereiro de 2020.
Adultos (idades entre 18 e 65 anos) eram elegíveis se tivessem doença celíaca confirmada por biópsia controlada, tivessem sido diagnosticados pelo menos 1 ano antes e estivessem aderindo a uma dieta sem glúten diária foram incluídos. Os participantes deveriam ser positivos para genótipos de doença celíaca predispostos, teste negativo para transglutaminase 2 IgA, comer um máximo de 3 g de glúten por dia e ter uma relação vilosidade/cripta média de ≥1,5.
A redução do dano à mucosa pelo glúten foi o desfecho primário. Os desfechos secundários se concentraram na pontuação do Celiac Symptom Index, densidade de linfócitos intraepiteliais CD3+, bem como pontuações do Celiac Disease Questionnaire.
Os participantes foram randomizados para uma das três doses de ZED1227 ou placebo. Os resultados de eficácia foram relatados para 159 participantes, com amostras de biópsia duodenal coletadas para 142 participantes. Os dados demográficos foram semelhantes entre os grupos, com exceção do grupo de 10 mg com mais mulheres.
Em comparação com o placebo, a mudança na proporção média da altura das vilosidades para a profundidade da cripta da linha de base até a semana 6 foi de 0,44 para o grupo ZED1227 de 10 mg, 0,49 para o grupo de 50 mg e 0,48 para o grupo de 100 mg.
Houve um aumento na densidade de linfócitos intraepiteliais, o que ajuda a medir a inflamação da mucosa, desde o início no grupo de 10 mg, grupo de 50 mg e grupo de placebo que não foi observado no grupo de 100 mg, com os autores notando que “o aumento foi atenuado por ZED1227 dependente da dose.”
Cerca de 80% dos pacientes que receberam pelo menos uma dose de tratamento ou placebo apresentaram eventos adversos, que incluíram náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e dor de cabeça.
Os eventos adversos relacionados ao medicamento do estudo ocorreram em 50% do grupo de 100 mg, 46% do grupo de 50 mg e 34% do grupo de 10 mg, enquanto 55% do grupo de placebo experimentou eventos adversos. Nenhum evento adverso pareceu ser mais comum no grupo de intervenção do que no grupo placebo, exceto erupção cutânea, que ocorreu em três pacientes, disseram os autores.
Schuppan disse que a pesquisa iniciada no final deste ano avaliará a eficácia do ZED1227 em um ambiente do mundo real.
“Com base nos resultados promissores deste estudo, planejamos um estudo clínico de fase IIb/III tratando pacientes com doença celíaca que não respondem completamente a uma dieta sem glúten”, disse ele, acrescentando que planejam testar diferentes doses e doses regimes do medicamento versus placebo.
Schuppan acrescentou que, após o próximo estudo, ele espera que o ZED1227 esteja disponível para pacientes celíacos que requerem “neutralização” de quantidades de glúten menores a moderadas de alimentos mal definidos ou para pacientes com alta sensibilidade ao glúten.
As limitações do estudo incluíram seu pequeno tamanho e que incluiu apenas participantes de ascendência europeia. Vários pacientes perderam o acompanhamento e faltaram dados nas comparações entre países.
Jabri também observou que, como o ZED1227 foi administrado apenas 30 minutos antes do consumo do glúten, os efeitos adversos gastrointestinais “são mais complexos de decifrar”.
“Para mim, poderia haver mais biologia aqui”, disse Melia, que também incentivou estudos de longo prazo. “Isso pode não ser o fim da evasão do glúten em pacientes celíacos, mas esta droga pode ajudar aqueles que continuam a ter doença refratária”.
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O estudo original foi publicado no New England Journal of Medicine
“A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease” – 2021
Autores do estudo: Schuppan D, et al – Estudo
