Inibidor JAK pode ser o melhor tratamento para pacientes com sarcoidose

Pacientes com sarcoidose de longa data e envolvimento da pele tiveram melhora dramática após 6 meses de tratamento com o inibidor da Janus quinase (JAK) tofacitinibe (Xeljanz), mostrou uma pequena série clínica aberta.

A atividade da doença diminuiu em média 82,7% em 10 pacientes, seis dos quais tiveram resolução clínica completa da inflamação. A melhora foi evidente em 30 dias e continuou a aumentar com o tratamento contínuo.

Os resultados de imagem e laboratoriais mostraram melhora no envolvimento de órgãos internos e mudanças nos marcadores moleculares que se correlacionaram com a melhora da pele, relatou William Damsky, MD, PhD, da Yale School of Medicine em New Haven, Connecticut, no Inflammatory Skin Disease Summit.

“Os pacientes normalmente entram em terapia com regimes imunossupressores combinados, embora alguns não estejam em terapia”, disse ele. “Todos os 10 pacientes melhoraram e eles comumente foram capazes de descontinuar ou reduzir significativamente sua terapia imunossupressora de base. Vimos uma redução média na atividade da sarcoidose cutânea de cerca de 80% e seis pacientes não tinham mais nada em sua pele no final do estudo, a resposta completa.”

“Todos os pacientes completaram o estudo, o tofacitinibe foi bem tolerado e não houve efeitos adversos”, acrescentou Damsky. “Há uma grande necessidade de melhores tratamentos além da prednisona, e nosso ensaio e trabalho anterior mostraram agora que a inibição de JAK parece ser um tratamento altamente eficaz. Realmente parece que estudos randomizados e controlados não são apenas justificados, mas precisam definir melhor sua eficácia. ”

Uma condição inflamatória sistêmica que envolve a ativação de células T, a sarcoidose pode afetar quase todos os órgãos do corpo, embora os pulmões e os gânglios linfáticos sejam os locais mais comuns, apontou Damsky.

Cerca de um terço dos pacientes apresentam manifestações cutâneas e, ocasionalmente, a pele é o único local envolvido. A única terapia aprovada pela FDA é a prednisona, que é limitada a pacientes com envolvimento pulmonar. A sarcoidose cutânea não tem terapias aprovadas.

A patogênese da sarcoidose envolve múltiplas citocinas reguladas através do JAK/STAT, levando à especulação de que a inibição do JAK pode ser um tratamento eficaz para a doença, continuou ele. Damsky disse que um colega e mentor de seu tofacitinibe sugeriu para uma paciente do sexo feminino, 48 anos, que apresentava sarcoidose de longa data com extenso envolvimento cutâneo e falta de resposta a múltiplas terapias que incluíam metotrexato e um inibidor do fator de necrose tumoral (TNF).

“O paciente teve uma resposta realmente notável ao tratamento com tofacitinibe, de forma que tudo o que restou após alguns meses foi a hiperpigmentação pós-inflamatória”, disse Damsky, que junto com vários colegas publicou um relato de caso. “A biópsia no tratamento mostrou que, embora houvesse granulomas de sarcoidose bem definidos no início do estudo, eles desapareceram com a terapia. Tratamos outros pacientes com tofacitinibe off-label e tivemos respostas igualmente dramáticas.”

Imagens de pacientes sugeriram que o efeito do tratamento se estendeu além das manifestações cutâneas da doença aos órgãos internos afetados, acrescentou.

Uma revisão da literatura subsequente revelou vários relatos de casos sobre o uso de tofacitinibe para tratar a sarcoidose. O acúmulo de evidências levou a uma avaliação prospectiva do inibidor de JAK em pacientes com sarcoidose cutânea.

Detalhes do estudo

O estudo aberto de 10 pacientes incluiu nove pacientes com doença ativa de órgãos internos. Todos os pacientes receberam 5 mg de tofacitinibe duas vezes ao dia por 6 meses. O desfecho primário foi a mudança no Cutaneous Sarcoidosis Activity and Morphology Instrument (CSAMI). No final do período do estudo, os pacientes poderiam continuar, reduzir gradualmente ou descontinuar a terapia imunossupressora concomitante.

Os pacientes tinham idades entre 53 e 63 anos e a duração da doença variava de 1 a 31 anos. Todos os pacientes estavam sendo tratados com metotrexato e prednisona no momento da inscrição, e alguns também estavam recebendo infliximabe (Remicade), hidroxicloroquina ou azatioprina.

A linha de base do CSAMI variou de 20 a cerca de 60. Em 6 meses, a redução de CSAMI da linha de base foi em média de 82,7% e seis pacientes tiveram resolução completa da doença cutânea.

O trabalho de laboratório implicou múltiplas citocinas na patogênese da sarcoidose, disse Damsky. Os estudos levaram a uma hipótese de trabalho de que o interferon-gama é o principal impulsionador do processo da doença, o que é consistente com os efeitos conhecidos do tofacitinibe. O TNF-alfa e interleucina-6 parecem ser moléculas sinalizadoras secundárias.

Em uma discussão pós-apresentação, um participante pediu a Damsky para especular sobre a importância relativa de bloquear diferentes tirosina quinases (TKs) JAK. Depois de discutir brevemente as diferentes citocinas afetadas pelos diferentes TKs, Damsky disse que “a resposta curta é que não sabemos”.

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O estudo original foi publicado no Inflammatory Skin Disease Summit

“Treatment of sarcoidosis with cutaneous involvement with tofacitinib: Results of an open-label clinical trial with mechanistic insight” – 2021

Autores do estudo: Damsky W, et al – Estudo