Aumento na dosagem de medicamento para doença de Cushing
Um aumento mais gradual na dosagem oral de osilodrostate (Isturisa) foi melhor tolerado entre pacientes com doença de Cushing, em comparação com aqueles que tiveram aumentos mais acelerados, relatou um pesquisador.
Observando os resultados de dois estudos de fase III que avaliam osilodrostate, apenas 27% dos pacientes tiveram eventos adversos relacionados ao hipocortisolismo se a dosagem foi aumentada gradualmente a cada 3 semanas, disse Maria Fleseriu, MD, da Oregon Health & Science University em Portland, em uma apresentação no encontro virtual da American Association of Clinical Endocrinology (AACE).
Por outro lado, 51% dos pacientes tiveram um evento adverso relacionado ao hipocortisolismo se a dose do osilodrostate foi aumentada para uma vez a cada 2 semanas.
Atuando como um potente inibidor oral de 11-beta-hidroxilase, o osilodrostat foi aprovado pelo FDA em março de 2020 para adultos com doença de Cushing que não podem se submeter à cirurgia da glândula pituitária ou foram submetidos à cirurgia, mas ainda têm a doença. O medicamento está atualmente disponível em comprimidos revestidos por película de 1 mg, 5 mg e 10 mg.
A aprovação veio com base nas descobertas positivas dos testes LINC3 e LINC4 complementares.
Detalhes do estudo
O estudo LINC3 incluiu 137 adultos com doença de Cushing com uma concentração média de cortisol livre urinário de 24 horas (mUFC) acima de 1,5 vezes o limite superior ao normal (50 μg/24 horas), junto com o hormônio adrenocorticotrópico do plasma matinal acima do limite inferior ao normal (9 pg/mL).
Durante o período aberto de aumento da dose, todos os participantes receberam 2 mg de osilodrostate duas vezes por dia, com 12 horas de intervalo. Durante esta fase de titulação de 12 semanas, os aumentos de dose foram permitidos uma vez a cada 2 semanas se não houvesse problemas de tolerabilidade para atingir uma dose máxima de 30 mg duas vezes ao dia.
Após este esquema de aumento de dose de 12 semanas, aumentos adicionais na dose foram permitidos a cada 4 semanas. A dose média diária de osilodrostate foi de 7,1 mg.
O estudo LINC4 incluiu 73 pacientes com doença de Cushing com um mUFC acima de 1,3 vezes o limite superior ao normal. Os 48 pacientes randomizados para receber o tratamento também iniciaram o tratamento com 2 mg duas vezes ao dia de osilodrostate.
No entanto, este estudo teve um esquema de aumento de dose mais gradual, uma vez que as doses foram aumentadas apenas a cada 3 semanas para atingir uma dose de 20 mg duas vezes ao dia.
Após a fase de escalonamento de dose de 12 semanas, os pacientes com uma dose superior a 2 mg bid foram reiniciados com 2 mg bid na semana 12, onde os aumentos de dose foram permitidos uma vez a cada 3 semanas daí em diante para atingir uma dose máxima de 30 mg bid.
Os pacientes neste estudo alcançaram uma dose média diária de osilodrostate de 5,0 mg.
Em ambos os estudos, a idade média dos pacientes era de cerca de 40 anos, a maioria dos pacientes era do sexo feminino e cerca de 88% haviam sido submetidos a uma cirurgia hipofisária anterior.
Ao comparar os perfis de eventos adversos de ambos os ensaios, Fleseriu e colegas descobriram que mais da metade dos pacientes no esquema de aumento de dose de 2 semanas experimentou qualquer grau de eventos adversos relacionados ao hipercortisolismo. Cerca de 10,2% desses eventos foram considerados grau 3.
Cerca de 28% desses pacientes tinham insuficiência adrenal – o evento adverso mais comum relacionado ao hipercortisolismo. Este era um termo abrangente que inclui eventos como deficiência de glicocorticoides, insuficiência adrenocortical, síndrome de abstinência de esteroides e redução do cortisol, explicou Fleseriu.
Por outro lado, apenas 27,4% dos pacientes em um esquema de escalonamento de dose de 3 semanas experimentaram um evento adverso relacionado ao hipercortisolismo, e apenas 2,7% destes foram de grau 3.
Nenhum evento de grau 4 ocorreu em nenhum dos ensaios, e a maioria dos eventos foi considerada leve ou moderada em gravidade.
“Esses eventos adversos não foram associados a nenhuma dose específica de osilodrostat de nível médio de UFC”, disse Fleseriu, acrescentando que a maioria desses eventos ocorreu durante os períodos iniciais de aumento de dose.
Cerca de 60% e 58% de todos os eventos adversos relacionados ao hipocortisolismo ocorreram durante o período de titulação da dose nos esquemas de escalonamento de dose de 2 e 3 semanas, respectivamente. Esses eventos foram controlados por meio de redução da dose, interrupção temporária da medicação e/ou medicação concomitante.
Poucos pacientes em ambos os ensaios descontinuaram o tratamento permanentemente devido a esses eventos adversos, observou Fleseriu.
“Apesar das diferenças na frequência do escalonamento da dose, o tempo para a primeira normalização do mUFC foi semelhante nos estudos LINC3 e LINC4”, disse ela, acrescentando que “aumentos graduais na dose de osilodrostato de uma dose inicial de 2 mg duas vezes ao dia podem mitigar o hipocortisolismo relacionado eventos adversos sem afetar o controle do mUFC.”
“Para pacientes com doença de Cushing, o osilodrostate deve ser iniciado na dose inicial recomendada com aumentos de dose incrementais, com base na resposta individual e tolerabilidade com o objetivo de normalizar os níveis de cortisol”, concluiu Fleseriu.
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O estudo original foi publicado no American Association of Clinical Endocrinology
* “Effect of dosing and titration of osilodrostat on efficacy and safety in patients with Cushing’s disease (CD): Results from two phase III trials (LINC3 and LINC4)” – 2021
Autores do estudo: Fleseriu M, et al – Estudo
