Descoberta enzima que estimula o crescimento do câncer de fígado!

Pesquisadores da Sanford Burnham Prebys e Weill Cornell Medicine descobriram uma enzima que bloqueia os processos metabólicos que contribuem para o rápido crescimento e disseminação do câncer de fígado, o resultados podem estimular o desenvolvimento de novas terapias para um tipo de câncer que tem sido historicamente difícil de tratar.

O câncer de fígado

“Os tratamentos para o câncer de fígado não são particularmente eficazes em comparação com outros tipos de câncer. É uma doença devastadora”, diz Jorge Moscat, professor adjunto no Cancer Center designado pela NCI em Sanford Burnham Prebys e professor de patologia e medicina laboratorial em Weill Cornell Medicina e autor sênior do estudo.

O estudo demonstra que baixos níveis da enzima proteína quinase C (PKC) λ / i em camundongos e tumores hepáticos humanos estão associados à forma agressiva do câncer e que a proteína atua como um supressor de tumor. Os pesquisadores também descrevem as vias metabólicas que a PKC λ / i bloqueia diretamente para inibir tumores.

Milhares de pessoas morrem de câncer de fígado a cada ano. O câncer está associado à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), uma condição na qual muita gordura é armazenada no fígado. O DHGNA, está ligado a doenças mais comuns, como obesidade, diabetes e síndrome metabólica.

“O câncer de fígado é difícil de tratar porque é complexo”, diz Moscat. Embora a origem desse tipo de tumor esteja associada a numerosas mutações genéticas, os cientistas não têm um entendimento completo de quais são diretamente responsáveis ​​pelo câncer. As mutações que parecem desempenhar um papel crítico na condução da doença são difíceis de bloquear ou retardar, razão pela qual faltam tratamentos direcionados e eficazes para o câncer de fígado.

A equipe de pesquisa de Moscat está focada na identificação de caminhos que permitem que as células cancerígenas sobrevivam e cresçam independentemente de sua origem genética mutacional, chamadas vulnerabilidades não oncogênicas. Trabalhos anteriores sobre vulnerabilidades não oncogênicas em seu laboratório mostraram que a PKC λ / i atua como um supressor de tumor no câncer colorretal.

No artigo atual, Moscat descreve como a perda de PKC λ / i contribui para a proliferação de tumores hepáticos. Para obter o combustível de que precisam para sobreviver, as células cancerígenas do fígado ativam processos metabólicos que queimam glicose e lipídios. Esses dois processos levam à ativação da proteína NRF2, que regula a expressão de produtos genéticos específicos que estimulam a proliferação de células hepáticas e o crescimento de tumores.

As descobertas

Os pesquisadores descobriram que o PKC λ / i impede que as células cancerígenas do fígado usem esses processos metabólicos. Consequentemente, quando os tumores perdem PKC λ / i, eles se tornam agressivos, explica Moscat.

Ele e sua equipe de pesquisa fizeram essa descoberta estudando camundongos com câncer de fígado. Quando eles removeram PCK λ / i, as células cancerígenas foram capazes de proliferar rapidamente. Os cientistas também observaram os processos metabólicos e a ativação da proteína NRF2 nesses camundongos.

Moscat e sua equipe também estudaram 271 amostras de câncer de fígado humano na Clínica Mayo, em Minnesota, e encontraram uma redução significativa da expressão de PKC λ / i em formas agressivas do câncer. Além disso, os pesquisadores estudaram tecidos ressecados cirurgicamente de 139 pacientes com câncer de fígado e descobriram que a baixa expressão de PKC λ / i em tecidos não- tumorais estava associada a malignidade agressiva.

“Acreditamos que o PKC λ / i é um marcador de quão agressiva a doença pode ser. Propomos que pacientes com níveis mais baixos dessa quinase são previsivelmente mais propensos ao desenvolvimento de câncer mais agressivo”, diz Moscat.

Em estudos futuros, Moscat e seu laboratório desejam investigar a possibilidade de atingir a PKC λ / i ou a via de eventos metabólicos que ela ativa como uma terapia potencial.

“O câncer de fígado é uma doença terrível, mas se pudermos modular a cinase ou a via farmacologicamente, poderíamos ter a próxima terapia potencial”, concluiu Moscat.

 

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As descobertas foram publicadas no periódico Cancer Cell que faz parte da conceituada revista ScienceDirect.

* “PKCλ/ι Loss Induces Autophagy, Oxidative Phosphorylation, and NRF2 to Promote Liver Cancer Progression” – 2020.

Autores do estudo: Yotaro Kudo, Christian M. Metallo, Michael Karin, Maria T. Diaz-Meco, Jorge Moscat – 10.1016/j.ccell.2020.05.018