Bula do medicamento Orthoclone

Orthoclone – Bula do remédio

Orthoclone com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Orthoclone têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Orthoclone devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Laboratório

Janssen

Apresentação de Orthoclone

sol. inj. cx. c/ 5 amp. de 5 ml

Orthoclone – Indicações

Orthoclone OKT 3 é indicado para profilaxia e tratamento da rejeição celular aguda do órgão transplantado.

Contra-indicações de Orthoclone

Orthoclone OKT 3 não devOrthoclone OKT3 é contra-indicado em pacientes que apresentam:
– hipersensibilidade ao muromonabe-CD3, a qualquer outro produto de origem murina
ou aos excipientes da formulação;
– título de anticorpos anti-murinos maior ou igual a 1:1000;
– insufi ciência cardíaca (não compensada) ou sobrecarga hídrica evidenciada por radiografi
a de tórax ou por um ganho de peso superior a 3% dentro da semana anterior à
administração do Orthoclone OKT3;
– hipertensão não controlada;
– história de convulsão ou predisposição a tais episódios; gravidez ou suspeita de gravidez
ou durante o período de amamentação (vide ?Gravidez e Lactação?).

Advertências

Apenas médicos com experiência em terapêutica imunossupressora e no tratamento de
pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos devem usar Orthoclone OKT3
(muromonabe CD3).
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados a cada período de 24 horas após
a administração de cada uma das primeiras doses de Orthoclone OKT3.
Pacientes que recebam Orthoclone OKT3 devem ser tratados em locais com equipe
e aparelhagem adequada para ressuscitação cardiopulmonar. O tratamento deve ser
interrompido se sintomas compatíveis com edema cerebral forem observados.
Esta formulação de Orthoclone OKT3 contém polissorbato 80 e não deve ser usada no
tratamento in vitro da medula óssea.
Medicamentos Imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose.
Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas
quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos
os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Síndrome da Liberação de Citocinas
Foi observado que a maioria dos pacientes apresentaram uma síndrome clínica aguda e
temporária associada à administração das primeiras doses de Orthoclone OKT3 (particularmente
nas primeiras duas ou três doses), denominada Síndrome de Liberação de
Citocinas (SLC), atribuída à liberação de citocinas pelos linfócitos ou monócitos ativados.
Os sinais e sintomas mais freqüentes estão relacionados a desde uma indisposição leve,
auto-limitada, semelhante a um estado gripal, até, com menor freqüência, uma reação
com risco de vida semelhante ao choque, incluindo graves manifestações cardiovasculares
e do SNC.
Esta síndrome inicia-se geralmente 30-60 minutos após a administração de Orthoclone
OKT3, mas pode ocorrer mais tardiamente, e pode persistir por várias horas. A freqüência
e gravidade desta síndrome tendem a diminuir com as sucessivas doses de Orthoclone
OKT3. O aumento da dose ou o reinício do tratamento após uma interrupção
podem resultar no reaparecimento da Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC).
As manifestações clínicas desta síndrome incluem: febre alta (até 41,7°C, geralmente em
picos), calafrios/rigidez, cefaléia, tremor, náusea/vômito, diarréia, dor abdominal, mal-estar,
dores musculares e nas articulações e fraqueza generalizada. Menos freqüentemente
pode-se observar reações dermatológicas menores (por exemplo: rash, prurido etc.)
e um amplo espectro de eventos cardiorrespiratórios e neuropsiquiátricos geralmente
graves e ocasionalmente fatais (vide ?Reações Adversas?).
Os efeitos cardiorrespiratórios podem incluir: dispnéia / encurtamento da respiração,
broncoespasmo/respiração com sibilos, taquipnéia, parada/insufi ciência/angústia respiratória,
colapso cardiovascular, parada cardíaca, infarto do miocárdio/angina, dor/opressão
no peito, taquicardia (incluindo ventricular), hipertensão, instabilidade hemodinâmica,
hipotensão (incluindo choque profundo), insufi ciência cardíaca, síndrome da angústia
respiratória do adulto, hipoxemia, apnéia, arritmias e edema pulmonar (cardiogênico e
não-cardiogênico).
Edema pulmonar importante ocorreu em pacientes com sobrecarga hídrica e naqueles
aparentemente euvolêmicos. A patogênese do edema pulmonar pode envolver todas
ou algumas das seguintes condições: sobrecarga hídrica, permeabilidade vascular pulmonar
aumentada, e/ou redução da contratilidade/complacência do ventrículo esquerdo
(isto é, disfunção ventricular esquerda).
Durante o primeiro até o terceiro dia de terapia com Orthoclone OKT3, alguns pacientes
podem apresentar diminuição aguda e transitória na taxa de fi ltração glomerular e
diminuição da diurese com resultante aumento no nível de creatinina sérica. A liberação
maciça de citocinas parece produzir disfunção renal reversível e/ou função retardada
do aloenxerto renal. Elevações transitórias nas transaminases hepáticas também foram
observadas após a administração das primeiras doses de Orthoclone OKT3.
Pacientes sob risco de apresentar complicações mais sérias da Síndrome de Liberação
de Citocinas (SLC) podem incluir indivíduos com as seguintes condições: angina
instável, recém-infartados ou com doença cardíaca isquêmica sintomática, insufi ciência
cardíaca de qualquer etiologia, edema pulmonar de qualquer etiologia, qualquer forma
de doença pulmonar obstrutiva crônica, sobrecarga vascular intravenosa ou depleção
de qualquer etiologia (por exemplo: diálise excessiva, diurese intensiva e recente, perda
sanguínea etc.), doença vascular cerebral, doença vascular sintomática avançada ou
neuropatia, história de convulsões e choque séptico. Deve-se corrigir ou estabilizar tais
condições antes de se iniciar a terapia.
Antes da administração de Orthoclone OKT3, o estado hídrico do paciente deve ser
cuidadosamente avaliado. É imperativo, especialmente antes das primeiras doses, que
não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica, hipertensão não controlada ou insufi ciência
cardíaca descompensada, incluindo radiografi a do tórax sem evidência de insufi ciência
cardíaca ou sobrecarga hídrica e restrição do peso = 3% acima do peso mínimo do
paciente durante a semana anterior ao tratamento.
Conduta na Síndrome de Liberação de Citocinas
As manifestações da Síndrome de Liberação de Citocinas podem ser evitadas ou minimizadas
pelo pré-tratamento com 8 mg/kg de metilprednisolona (i.e., alta dose de esteróides),
1-4 horas antes da administração da primeira dose de OKT3 e pela cuidadosa
adesão às recomendações de posologia e duração do tratamento. Uma vez que esta
síndrome pode ocorrer após o reinício do tratamento depois de um intervalo, precauções
similares devem ser adotadas nesta situação.
Se a manifestação desta síndrome for grave pode ser necessário instituir tratamento intensivo
incluindo administração de oxigênio, fl uidos por via intravenosa, corticosteróides,
aminas vasopressoras, anti-histamínicos, intubação etc.
Reações Anafi láticas e Outras Reações de Hipersensibilidade
Podem ocorrer reações anafi láticas e anafi lactóides após a administração de qualquer dose do tratamento com Orthoclone OKT3.
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT3, têm sido descritas reações graves de
hipersensibilidade, ocasionalmente fatais, e/ou reações anafi láticas que geralmente
ocorrem nos 10 minutos seguintes à administração do medicamento. As manifestações
de anafi laxia podem parecer semelhantes à Síndrome de Liberação de Citocinas descrita
acima. Pode não ser possível determinar o mecanismo responsável por quaisquer
reações sistêmicas. As reações atribuídas à hipersensibilidade têm sido relatadas menos
freqüentemente que aquelas atribuídas à liberação de citocinas.
As reações de hipersensibilidade aguda podem ser caracterizadas por: colapso cardiovascular,
parada cardiorrespiratória, perda da consciência, hipotensão, edema pulmonar
especialmente em pacientes com sobrecarga hídrica, convulsões ou coma, taquicardia,
prurido, urticária, formigamento, angioedema incluindo edema facial, laríngeo ou faríngeo,
dispnéia, broncoespasmo e obstrução das vias aéreas.
Reações alérgicas graves, incluindo reações anafi láticas ou reações anafi lactóides
têm sido relatadas também em pacientes submetidos a re-tratamento com Orthoclone
OKT3. O pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou esteróides pode não prevenir a
anafi laxia nestes pacientes. Os possíveis riscos de reações alérgicas decorrentes do
re-tratamento devem ser ponderados diante dos benefícios terapêuticos esperados e
alternativas disponíveis.
Se houver suspeita de hipersensibilidade, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente
e não deve ser reiniciado.
Síndrome Grave de Liberação de Citocinas Versus Reações Anafi láticas
Pode ser bastante difícil, se não impossível, a distinção entre uma reação de hipersensibilidade
aguda (por exemplo: anafi laxia, angioedema etc.) e a Síndrome de Liberação de
Citocinas. Os sinais e sintomas potencialmente importantes que têm início imediato (geralmente
em 10 minutos) após a administração de Orthoclone OKT3, geralmente são
decorrentes de uma reação de hipersensibilidade aguda. Neste caso, o tratamento deve
ser interrompido imediatamente e não deve ser reiniciado. As manifestações clínicas que
começam aproximadamente 30 a 60 minutos (ou mais tarde) após a administração de
Orthoclone OKT3 são, provavelmente, mediadas pelas citocinas.
Eventos Neuro-Psiquiátricos
Durante a terapia com Orthoclone OKT3, foram relatados: convulsões, encefalopatia,
edema/herniação cerebral, meningite asséptica e cefaléia, mesmo após a primeira dose,
resultantes em parte da ativação de células T e subseqüente liberação sistêmica de
citocinas.
A cefaléia ocorre geralmente após as primeiras doses e pode ocorrer em qualquer das
síndromes neurológicas descritas neste tópico ou por si só.
As convulsões, algumas vezes acompanhadas por perda da consciência, parada cardiorrespiratória
ou óbito, têm ocorrido independentemente ou em conjunto com qualquer
uma das síndromes neurológicas descritas neste tópico. Pacientes pré-dispostos a
convulsões podem incluir aqueles com as seguintes condições: necrose tubular aguda/
uremia, febre, infecção, queda abrupta no cálcio sérico, sobrecarga hídrica, hipertensão,
hipoglicemia, história de convulsões, desequilíbrio eletrolítico, ou aqueles que estejam
recebendo medicamentos concomitantemente que podem, per se, causar convulsões.
Os sinais e sintomas da síndrome de meningite asséptica descritos em associação com
o uso de Orthoclone OKT3 incluem: febre, cefaléia, rigidez da nuca e fotofobia. Aproximadamente
um terço dos pacientes com diagnóstico de meningite asséptica apresentavam
sinais e sintomas concomitantes de encefalopatia. A maioria dos pacientes com
síndrome de meningite asséptica apresentaram um curso benigno e se recuperaram sem
sequelas permanentes durante ou após o tratamento.
Manifestações de encefalopatia podem incluir: disfunção cognitiva, confusão, embotamento,
estado mental alterado, desorientação, alucinações auditivas/visuais, psicose
(delírios, paranóia), alterações de humor (por exemplo: mania, agitação / agressividade
etc.), hipotonia difusa, hiperrefl exia, mioclonia, tremor, asterixe, movimentos involuntários,
crises motoras maiores, letargia/estupor/coma e fraqueza difusa. Alguns pacientes
com diagnóstico de encefalopatia também tiveram sintomas de meningismo ou cefaléia.
Edema cerebral (e outros sintomas de permeabilidade vascular aumentada, por exemplo:
obstrução nasal e tubárea auditiva etc.) tem sido observado em pacientes tratados
com Orthoclone OKT3 e pode acompanhar algumas das outras manifestações neurológicas.
Os pacientes que podem ter um risco maior de reações adversas relacionadas ao SNC,
incluem aqueles: com distúrbios suspeitos ou conhecidos do SNC (por exemplo: história
de convulsões etc.), com doença vascular cerebral (de pequenos ou grande vasos), com
condições associadas a problemas neurológicos (por exemplo: traumatismo craniano,
uremia etc.), com doença vascular subjacente, ou aqueles que estejam recebendo medicação
concomitante que por si só afeta o SNC.
Os sinais ou sintomas de encefalopatia, meningite, convulsões e edema cerebral, com
ou sem cefaléia, têm sido tipicamente reversíveis. Cefaléia, meningite asséptica, convulsões
e formas menos graves de encefalopatia desapareceram em muitos pacientes
apesar do tratamento contínuo. Alguns casos de edema cerebral fatal com ou sem
herniação foram relatados. Todos os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados
quanto a retenção excessiva de líquidos e hipertensão antes do início do tratamento
com Orthoclone OKT3. Monitoração cuidadosa dos sintomas neuro-psiquiátricos deve
ser realizada durante as primeiras 24 horas após as primeiras injeções de Orthoclone
OKT®3. O tratamento deve ser interrompido se forem observados sintomas compatíveis
com edema cerebral. Raramente têm sido relatadas seqüelas irreversíveis associadas a
eventos graves no SNC (por exemplo: cegueira, surdez, paralisia).
Conseqüências da Imunossupressão
Infecções/ Transtornos linfoproliferativos induzidos por vírus:
Orthoclone OKT®3 geralmente é adicionado a regimes terapêuticos imunossupressivos,
aumentando, portanto, o grau de imunossupressão. O aumento da imunossupressão
pode alterar o espectro de infecções observadas e aumentar o risco, a gravidade e a
potencial morbidade de complicações infecciosas.
Os pacientes devem ser observados cuidadosamente para quaisquer sinais e sintomas
sugestivos de infecção ou distúrbios linfoproliferativos induzidos por vírus. A profi laxia
anti-infecciosa deve ser considerada em pacientes de alto risco. Se ocorrer infecção
ou distúrbio linfoproliferativo induzido por vírus, culturas devem ser preparadas e uma
biópsia deve ser feita assim que possível. Deve-se imediatamente instituir terapia antiinfecciosa
apropriada, e se possível, a terapia imunossupressora deve ser reduzida ou
interrompida.
Quando são utilizadas combinações de agentes imunossupressores, as doses de cada
agente, incluindo a de Orthoclone OKT®3, devem ser reduzidas para o nível mais baixo
compatível com uma resposta terapêutica efetiva a fi m de reduzir o potencial e a gravidade
da ocorrência de infecções e transformações malignas.
Sessões múltiplas e intensivas de qualquer preparação de anticorpos anti-células T, incluindo
Orthoclone OKT®3, que produzem diminuição profunda da imunidade mediada
por células, aumentam o risco de infecções oportunistas especialmente por vírus herpes
(vírus herpes simples [HSV], citomegalovírus [CMV] e vírus Epstein-Barr [EBV]) e por
fungos.
A profi laxia anti-infecciosa pode reduzir a morbidade associada com certos patógenos
potenciais e deve ser considerada para pacientes de alto risco. É possível, também,
reduzir o risco de infecções importantes por citomegalovírus e/ou vírus Epstein-Barr,
evitando-se o transplante de órgão de doadores soropositivos para citomegalovírus e
vírus Epstein-Barr, para pacientes soronegativos.
Neoplasia
Como resultado da depressão da imunidade celular, os pacientes transplantados tratados
com imunossupressores têm um risco maior de desenvolver neoplasias, particularmente
distúrbios linfoproliferativos, carcinoma de célula escamosa da pele e do lábio e
sarcomas. Em pacientes imunossuprimidos, a citotoxicidade das células T é prejudicada
permitindo a transformação e proliferação de linfócitos B infectados por vírus Epstein-
Barr. Os linfócitos B transformados iniciam o processo oncogênico que culmina no desenvolvimento
da maioria dos distúrbios linfoproliferativos pós-transplante.
Um estudo recente sobre a incidência de linfoma não-Hodgkin realizado em aproximadamente
100.000 pacientes receptores de transplante renal, cardíaco ou hepático, mostrou
aumento do risco de incidência de linfoma não-Hodgkin comparado à população geral.
Este risco atingiu o máximo no primeiro ano de tratamento e foi maior em pacientes
submetidos a transplante de coração ou fígado comparado ao transplante renal. Entre
os pacientes submetidos a transplante renal sob tratamento para rejeição, a incidência
de linfoma não-Hodgkin foi maior em pacientes recebendo Orthoclone OKT®3 associado
a ATG/ALD em comparação aos pacientes recebendo um destes medicamentos
isoladamente.
O risco relativo de eventos neoplásicos em pacientes tratados com Orthoclone OKT®3
não foi determinado em comparação a outros imunossupressores.
Antes de iniciar o tratamento com Orthoclone OKT®3
Condição hídrica: A condição hídrica do paciente deve ser avaliada cuidadosamente.
É importante que antes do tratamento não haja evidência clínica de sobrecarga hídrica,
hipertensão não controlada ou insufi ciência cardíaca não-compensada. Deve-se obter
uma radiografi a do tórax sem evidência de insufi ciência cardíaca ou sobrecarga hídrica
e restrição de peso = 3% acima do peso mínimo do paciente na semana anterior ao tratamento.
Antes do reinício do tratamento com Orthoclone OKT®3, o título de anticorpos
anti-murinos deve ser determinado.
Febre: Se a temperatura do paciente exceder 37,8°C, esta deve ser reduzida com antipiréticos
antes da administração do Orthoclone OKT®3. A possibilidade de infecção
deve ser avaliada.
Sensibilização
Orthoclone OKT®3 é uma proteína murina (imunoglobulina) que pode provocar o aparecimento
de anticorpos humanos anti-murinos detectáveis em alguns pacientes após sua
exposição (isto é, sensibilização). Dependendo do título de anticorpos humanos anti-murinos,
OKT3 tem sido usado para reverter episódios de rejeição em pacientes sem título
detectável de anticorpos ou com título fracamente positivo (= 1:100). Títulos maiores que
1:100 podem limitar a efi cácia do re-tratamento. Se for detectado título =1:1000, não se
recomenda iniciar o tratamento.
Pacientes adultos recebendo tratamento inicial com Orthoclone OKT®3 devem ser
monitorados periodicamente para garantir níveis plasmáticos adequados de OKT3 (=
800 mg/mL) ou um adequado clearance de células T (CD3 positivas Orthoclone
OKT®3 justifi cam o ajuste da dose ou a interrupção do tratamento.
Trombose Intravascular
Como ocorre com outras terapias imunossupressoras, tem sido reportado trombose arterial,
venosa e capilar dos enxertos e outros leitos vasculares (por exemplo: coração, pulmões,
cérebro, intestino etc.) em pacientes tratados com Orthoclone OKT®3. Diante da
decisão de utilizar Orthoclone OKT®3 em pacientes com história de eventos trombóticos
ou doença vascular subjacente, deve-se levar em consideração os riscos de trombose.
Deve-se considerar, também, o uso concomitante de medicamentos anti-trombóticos
profi láticos (por exemplo: pequenas doses de heparina etc.).
Testes Laboratoriais
Da mesma forma que para outros fármacos potentes, a avaliação periódica do paciente
deve ser realizada durante o tratamento com Orthoclone OKT®3.
Antes e durante o tratamento com Orthoclone OKT®3
Os seguintes testes devem ser monitorados: renal (uréia, creatinina sérica etc.); hepático
(transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubinas), hematopoiético (série branca total e diferencial,
plaquetas etc.); radiografi a de tórax (24 horas antes do início do tratamento para
garantir que não haja evidência de insufi ciência cardíaca ou sobrecarga hídrica).
Para uso inicial de Orthoclone OKT®3
Em pacientes adultos, um dos seguintes testes imunológicos deverá ser monitorado durante
a terapia com Orthoclone OKT®3:
Níveis plasmáticos de OKT3 (pelo método de ELISA), os quais devem ser = 800 ng/mL
ou Fenotipagem quantitativa dos linfócitos T de superfície (CD3, CD4, CD8); com células
T CD3 positivas Orthoclone OKT®3
A determinação dos níveis de anticorpos humanos anti-murinos é fortemente recomendada.
Um título de anticorpos humanos anti-murinos > 1:100 (pelo método de ELISA) pode
impedir o sucesso do re-tratamento e um título = 1:1000 é uma contra-indicação para o
uso. O reinício do tratamento requer o monitoramento diário dos níveis plasmáticos de
Orthoclone OKT®3 ou clearance de células T CD3 positivas em pacientes adultos.

Uso na gravidez de Orthoclone

Síndrome de liberação de citocinas
Em estudos clínicos controlados para tratamento de rejeição aguda de enxerto renal,
pacientes tratados concomitantemente com Orthoclone OKT3 e terapia imunossupressora
em dose baixa (principalmente azatioprina e corticosteróides) apresentaram
aumento da incidência de eventos adversos durante os dois primeiros dias de tratamento
em comparação com o grupo de pacientes recebendo azatioprina e dose alta de costicosteróides.
Durante esse período, a maioria dos pacientes apresentou febre (90%) sendo 19% =
40°C e calafrios (59%). Além disso, outras reações que ocorreram em mais de 8% dos
pacientes, durante os 2 primeiros dias de tratamento com Orthoclone OKT3, incluíram:
dispnéia (21%), náusea (19%), vômito (19%), dor torácica (14%), diarréia (14%), respiração
com sibilos (13%), tremores (13%), cefaléia (11%), taquicardia (10%), rigidez (8%)
e hipertensão (8%). Reações adversas semelhantes foram observadas em estudos clínicos
abertos e na experiência pós-comercialização envolvendo pacientes tratados com
Orthoclone OKT3 para evitar a rejeição após transplante renal, cardíaco e hepático.
Manifestações cardiorrespiratórias graves e ocasionalmente fatais têm sido reportadas
após as primeiras doses de Orthoclone OKT3.
Em estudos sobre rejeição aguda do enxerto renal, edema pulmonar potencialmente
fatal foi relatado após as duas primeiras doses, em menos de 2% dos casos, sendo
geralmente associado com sobrecarga hídrica. No entanto, a experiência pós-comercialização
revelou a ocorrência de edema pulmonar em pacientes que pareciam estar
euvolêmicos, presumivelmente como uma conseqüência do aumento da permeabilidade
vascular mediada pelas citocinas e/ou da redução da contratilidade/complacência miocárdica
(i.e., disfunção ventricular esquerda).
Infecções
Em estudo clínico randomizado controlado de rejeição renal, conduzido na era pré-ciclosporina,
as infecções mais comumente observadas nos pacientes tratados com Orthoclone
OKT3, nos primeiros 45 dias de tratamento, foram devidas a herpes simples (27%)
e citomegalovírus (19%). Outras infecções graves e com risco de vida foram causadas
por: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%) Legionella (1,6%),
Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) e bactérias gram-negativas (1,6%). A incidência
de infecções foi similar entre pacientes tratados com Orthoclone OKT3 e pacientes
tratados com altas doses de esteróides.
Em um estudo clínico de rejeição hepática aguda refratária ao tratamento convencional,
as infecções mais comumente reportadas em pacientes tratados com Orthoclone
OKT3 durante os primeiros 45 dias do estudo foram: citomegalovírus (15,7% dos pacientes,
sendo 43% destes com infecções graves), infecções por fungos (14,9% dos
pacientes, dos quais 30% de infecções graves), e herpes simples (7,5% dos pacientes,
sendo 10% destes com infecções graves). Outras infecções graves e com risco de vida
incluíram: infecções por bactérias gram-positivas (9,0% dos pacientes), infecções por
bactérias gram-negativas (7,5% dos pacientes), infecções virais (1,5% dos pacientes) e
infecções por Legionella (0,7% dos pacientes). Em um outro estudo de rejeição hepática,
a incidência de infecções fúngicas foi de 34% e de infecções por vírus herpes simples
foi 31%.
Em um estudo clínico de rejeição cardíaca aguda refratária ao tratamento convencional,
as infecções mais comumente reportadas durante os primeiros 45 dias de tratamento
com Orthoclone OKT3 foram: herpes simples (5% dos pacientes, sendo 20% dos quais
com infecções graves), infecções por fungos (4% dos pacientes, sendo 75% destes com
infecções graves) e citomegalovírus (3% dos pacientes, dos quais 33% de infecções
graves). Nenhuma outra infecção grave ou com risco de vida foi reportada durante este
período.
Têm sido reportadas infecções clinicamente signifi cativas (por exemplo: pneumonia, sepse
etc.), decorrentes dos seguintes patógenos:
Bactérias: Clostridium sp. (incluindo perfringens), Corynebacterium, Enterococcus,
Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella sp., Lactobacillus, Legionella,
Listeria monocytogenes, Mycobacteria sp., Nocardia asteroides,
Proteus sp., Providencia sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Staphylococcus
sp., Streptococcus sp., Yersinia enterocolitica e outras bactérias
gram-negativas.
Fungos: Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatofi tos.
Protozoários: Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.
Vírus: Citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, vírus da hepatite, vírus Herpes simplex
vírus varicela zoster, Adenovírus, Enterovírus, vírus respiratório sincicial,
vírus parainfl uenza
Neoplasia
Em pacientes tratados com Orthoclone OKT3, distúrbios linfoproliferativos pós-transplante
têm variado desde linfoadenopatia ou hiperplasia policlonal benigna das células B
a linfomas monoclonais malignos e freqüentemente fatais das células B. Na experiência
pós-comercialização, aproximadamente 1/3 das linfoproliferações reportadas eram benignas
e 2/3 malignas. A classifi cação destes linfomas inclui: células B, células grandes,
policlonal, não-Hodgkin, linfocítico, células T, de Burkitt. A maioria não foi classifi cada
histologicamente. Quando foram relatados, os linfomas malignos se desenvolveram na
fase inicial após o transplante, sendo a maioria dentro dos quatro primeiros meses póstratamento.
Muitos destes foram rapidamente progressivos, alguns fulminantes, envolvendo
o órgão enxertado, amplamente disseminados e fatais. Os carcinomas de pele
incluíram: células basais, células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma e ceratoacantoma.
Outras neoplasias reportadas menos freqüentemente incluem: mieloma múltiplo,
leucemia, carcinoma de mama, adenocarcinoma, colangiocarcinoma e recorrências
de hepatoma preexistente, e carcinoma celular renal.
Reações de Hipersensibilidade
Reações adversas resultantes da formação de anticorpos contra Orthoclone OKT3
incluem síndromes mediadas pelo complexo antígeno-anticorpo (complexo imune) e reações
mediadas por IgE. As reações de hipersensibilidade variam desde uma erupção
branda e auto-limitada de pele ou prurido, até reações anafi láticas graves/choque com
risco de vida ou angioedema (edema labial, palpebral, laringoespasmo e obstrução das
vias aéreas com hipóxia).
Outras reações de hipersensibilidade incluem: inefi cácia do tratamento, doença do soro,
artrite, nefrite intersticial alérgica, deposição do complexo imune resultando em glomerulonefrite,
vasculite (temporal e retiniana) e eosinofi lia.
Eventos adversos por sistema corporal
Os eventos adversos clínicos, independentes da causalidade, que ocorreram em estudos
clínicos e na experiência pós-comercialização estão listados a seguir:
Organismo como um todo: febre (incluindo picos de 41,7°C), calafrios/rigidez, síndrome
do tipo gripal, fadiga/mal-estar, fraqueza generalizada, anorexia.
Sistema Cardiovascular: parada cardíaca, hipotensão/choque, insufi ciência cardíaca,
colapso cardiovascular, angina/infarto do miocárdio, taquicardia, bradicardia, instabilidade
hemodinâmica, hipertensão, disfunção ventricular esquerda, arritmias, dor/opressão
no peito.
Sistema Respiratório: parada respiratória, síndrome da angústia respiratória do adulto,
insufi ciência respiratória, edema pulmonar (cardiogênico ou não), apnéia, dispnéia, broncoespasmo,
respiração com sibilos, encurtamento da respiração, hipoxemia, taquipnéia
/ hiperventilação, sons torácicos anormais, pneumonia / pneumonite (bacteriana, viral,
P.carinii etc.).
Dermatológicas: rash, Síndrome de Stevens-Johnson, urticária, prurido, eritema, rubor,
diaforese.
Sistema gastrointestinal: diarréia, náusea/vômito, dor abdominal, infarto intestinal, hemorragia
gastrointestinal.
Sistema hematopoiético: pancitopenia, anemia aplásica, neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia, linfopenia, leucocitose, linfoadenopatia, trombose capilar, venosa e arterial
do aloenxerto e de outros leitos vasculares (por exemplo: coração, pulmão, cérebro,
intestino etc.), distúrbios de coagulação, incluindo coagulação intravascular disseminada,
anemia hemolítica microangiopática.
Sistema hepatobiliar: aumento das transaminases, hepato / esplenomegalia ou hepatite,
geralmente secundárias à infecção viral ou linfoma.
Neuro-psiquiátrico: convulsões, status epiléptico, letargia/estupor/coma, encefalopatia,
reações psicóticas (delírio), encefalite, meningite, edema/herniação cerebral, cerebrite,
cefaléia, tontura, tremor, afasia, quadri ou paraparesia/plegia, embotamento, confusão,
estado mental alterado (por exemplo: paranóia etc.), transtorno da função cognitiva, desorientação,
alucinação auditiva e visual, agitação/agressividade, alterações de humor
(por exemplo: mania etc), hipotonia, hiperrefl exia, mioclonia, obnubilação, asterixe, movimentos
involuntários, infecções do SNC, malignidades do SNC, acidente vascular cerebral,
hemiparesia/hemiplegia, ataque isquêmico transitório, hemorragia intracraniana.
Sistema muscular esquelético: artralgia, artrite, mialgia, rigidez muscular/dor.
Sentidos especiais: cegueira, visão turva, papiledema, diplopia, perda de audição, otite
média, zumbido, vertigem, paralisia do VI nervo craniano, fotofobia, conjuntivite, obstrução
nasal e tubárea auditiva.
Renal: anúria/oligúria, azotemia, função do enxerto retardada, insufi ciência renal/falência
renal, geralmente transitória e reversível e, ocasionalmente associada à Síndrome de
Liberação de Citocinas; citologia urinária anormal, incluindo esfoliação de linfócitos danifi
cados, células de ductos coletores e cilindros celulares.

Interações medicamentosas de Orthoclone

A administração concomitante de medicamentos (azatioprina, corticosteróides, ciclosporina)
pode contribuir para os eventos neuro-psiquiátricos, infecciosos, nefrotóxicos, trombóticos
e/ou neoplásicos em pacientes tratados com Orthoclone OKT3. Em adição, o
uso de indometacina por alguns pacientes que receberam simultaneamente terapia com
Orthoclone OKT3 pode ter contribuído para alguns eventos encefalopáticos e outros
efeitos adversos no SNC (vide ?Reações Adversas?).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Orthoclone

Foram documentadas nos estudos clínicos em rejeição de transplante renal, utilizando rim de cadáver. Esses pacientes recebiam, simultaneamente, doses baixas de imunossupressores (principalmente azatioprina e corticóides). Em comparação ao tratamento convencional, os pacientes tratados com Orthoclone OKT 3 apresentaram maior número de reações adversas durante os 2 primeiros dias de tratamento. Durante esse período, a maioria dos pacientes mostrou febre (73%) dos quais 2% foram de 40 graus centígrados ou mais, e calafrios (57%). Além disso, outras reações que ocorreram em mais de 8% dos pacientes, durante os 2 primeiros dias de tratamento com Orthoclone OKT 3, incluíram: dispnéia (21%), dor torácica (14%), vômito (13%), broncospasmo (11%), náusea (11%), diarréia (10%) e tremores (10%). Reações adversas semelhantes foram observadas em estudos clínicos adicionais abertos. Edema pulmonar potencialmente fatal foi relatado após a primeira dose, em menos de 2% dos casos, sendo sempre associado com sobrecarga hídrica. Assim, é essencial que os pacientes, ao receberem Orthoclone OKT 3, não apresentem sobrecarga hídrica, e permaneçam sob rigorosa supervisão médica por 48 horas após a primeira dose. Esta deve ser administrada de acordo com as instruções do item Posologia. Nos pacientes tratados com Orthoclone OKT 3, pertencentes ao estudo randomizado controlado, as infecções mais comumente observadas, nos primeiros dias após o início do tratamento, foram devidas ao citomegalovírus (19%) e herpes simples (27%). Outras infecções graves, que podem oferecer risco de vida, observadas nesses pacientes durante esse período, foram causadas por: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%), Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) e bactérias Gram-negativas (1,6%). A incidência de infecções não mostrou diferença estatística entre Orthoclone OKT 3 e altas doses de esteróides. Foram ainda observadas outras reações adversas, clinicamente significantes, cuja relação causal com Orthoclone OKT 3 não ficou clara. Consistiram em: anafilaxia (1 paciente), doença do soro (2 pacientes) e linfoma (2 pacientes). Um distúrbio tipo B-linfoproliferativo, monoclonal, semelhante ao causado pelo vírus de Epstein-Barr (VEB) associado com B-linfoproliferação, ocorreu em 1 de 22 pacientes com transplante de medula óssea. Tratados com Orthoclone OKT 3 para o combate à reação enxerto versus hospedeiro. Esse paciente também recebeu corticosteróides, ciclosporina, metotrexato e globulina antitimócito. Um paciente com rejeição renal aguda teve diagnóstico de linfoma generalizado, três semanas após receber Orthoclone OKT 3 por três dias. Esse paciente também recebeu tratamento com altas doses de corticóides, ciclosporina, globulina, antitimócito e azatioprina. O risco a longo prazo para o aumento da incidência de linfoma ou outros processos malignos ainda não foi determinado. Em cerca de 40.000 pacientes tratados com Orthoclone OKT 3, aproximadamente 1% exibiu efeitos colaterais ou reações adversas relativas ao sistema nervoso central, provavelmente ligadas à ativação de células T com conseqüente liberação de citocinas. Foram observados: Encefalopatia: Transtorno de função cognitiva, confusão, obnubilação, alucinações, delírios, alterações de humor, hipotonia difusa, hiper-reflexia, mioclonia, tremores, movimentos involuntários, convulsões tipo grande mal e astenia generalizada. Meningite asséptica: Cefaléia, febre, fotofobia, rigidez de nuca; deve-se proceder ao exame do líquido cefalorraquidiano, que pode mostrar-se com leucocitose, elevação da taxa de proteínas, glicose normal ou diminuída e ausência de bactérias, vírus e fungos à microscopia e à cultura. Sinais de meningite e encefalopatia podem coexistir em um terço dos pacientes que apresentarem um dos quadros de efeitos colaterais. A maioria dos pacientes acometidos tem evolução benigna com recuperação sem seqüelas, não necessitando da interrupção do tratamento com Orthoclone OKT 3. Aumento da permeabilidade vascular, traduzindo-se por edema periorbital, conjuntivite e edema cerebral também têm sido relatados. Dois casos de perda da visão (irreversíveis), três casos de paraparesia e vários casos de surdez foram observados. Devido ao fato destes pacientes estarem sendo submetidos a várias modalidades terapêuticas, a relação causal com a administração de Orthoclone OKT 3 não pode ser estabelecida com certeza, para alguns dos efeitos aqui relatados.

Orthoclone – Posologia

Profi laxia
A dose recomendada de Orthoclone OKT3, deve ser de 5 mg por dia, durante 14 dias. A primeira dose
deverá ser dada 12 horas antes do transplante, terminando a profi laxia no décimo terceiro dia, ou um dia
antes do primeiro episódio de rejeição celular.
– Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT3, succinato sódico de
metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência de reações à primeira dose.
– O paracetamol e anti-histamínicos podem ser administrados concomitantemente com Orthoclone
OKT3 para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8°C por ocasião
da administração da primeira dose de Orthoclone OKT3 (Ver tabela 2).
Tratamento
A dose recomendada de Orthoclone OKT3 para tratamento da rejeição celular aguda de transplante
renal é de 5 mg por dia, durante 10 a 14 dias. O tratamento deve ser iniciado assim que a rejeição
celular renal aguda seja diagnóstica. Os pacientes devem ser controlados rigorosamente, por 48 horas,
após a primeira dose.
– Deve-se administrar, 1 a 3 horas antes da primeira dose de Orthoclone OKT3, succinato sódico de
metilprednisolona I.V. na dose de 8,0 mg/kg, para diminuir a incidência de reações à primeira dose.
– O paracetamol e anti-histamínicos podem ser dados, concomitantemente, com Orthoclone OKT3
para reduzir as reações iniciais. A temperatura do paciente não deve exceder 37,8°C por ocasião da
administração da primeira dose de Orthoclone OKT3 (Ver tabela 2).
– A terapêutica imunossupressora convencional, simultânea ao uso de Orthoclone OKT3, deve ser
reduzida aos seguintes níveis: prednisolona deve ser administrada na dose de 0,5 mg/kg/dia e azatioprina
25 mg/dia.
– A análise retrospectiva de estudos abertos sugere que a ciclosporina deve ser interrompida no início
do tratamento com Orthoclone OKT3.
– A manutenção da imunossupressão, incluindo ciclosporina, quando indicada, deve ser reintroduzida
aproximadamente 3 dias antes do término da terapêutica com Orthoclone OKT3.

Superdosagem

Os sintomas de superdose com Orthoclone OKT3 podem incluir hipertermia, calafrios graves, mialgia,
vômito, diarréia, edema e oligúria. Na eventualidade de superdose aguda, o paciente deve ser controlado
rigorosamente e deve-se introduzir tratamento sintomático e de suporte.

Orthoclone – Informações

Orthoclone OKT 3 (muromonab-CD3), solução estéril, é um anticorpo monoclonal, de origem murina, específico para o antígeno T3 (ou CD3) das células T humanas, atuando como imunossupressor. Destina-se a uso exclusivamente intravenoso. Este anticorpo é uma imunoglobulina IgG2a purificada bioquimicamente com uma cadeia pesada de aproximadamente 50.000 dáltons e uma cadeia leve de 25.000 dáltons. Ele é dirigido para se ligar, especificamente, a uma glicoproteína da superfície do linfócito (também chamada de célula T), cujo peso molecular é de 20.000, essencial para as funções desse tipo de célula. Sendo um anticorpo monoclonal, Orthoclone OKT 3 Solução estéril é um produto homogêneo, reprodutível, com reatividade mensurável e uniforme em relação aos linfócitos T. Cada ampola de 5 ml de Orthoclone OKT 3 Solução estéril contém 5 mg (1 mg/ml) de muromonab-CD3 em solução incolor, que pode conter algumas partículas finas, translúcidas, de proteína. Cada ampola contém uma solução tamponada (pH 7,0 +- 0,5) de fosfato de sódio monobásico (2,25 mg), fosfato de sódio dibásico (9,0 mg), cloreto de sódio (43,0 mg) e polissorbato 80 (1,0 mg) em água para injeção. O nome genérico muromonab-CD3 provém do termo murine monoclonal antibody. A designação CD3 identifica a especificidade do anticorpo, como sendo cell differentiation, grupamento 3, conforme definição do Primeiro Workshop Internacional sobre Antígenos de Diferenciação de Leucócitos Humanos.