Bula do medicamento Celsentri

Celsentri – Bula do remédio

Celsentri com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Celsentri têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Celsentri devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Laboratório

Pfizer

Apresentação de Celsentri

Celsentri* 150 mg ou 300 mg em embalagens contendo 60 comprimidos revestidos.

Celsentri – Indicações

Celsentri* (maraviroque), em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais, é
indicado para pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e infectados
somente com o vírus HIV-1 CCR5-trópico detectado (vide Posologia).
Esta indicação é baseada nos dados de segurança e eficácia de dois estudos duplo-cegos,
controlados com placebo, com 48 semanas de duração, em pacientes experimentados a
tratamento (vide Propriedades Farmacodinâmicas).
Tropismo
Na maioria dos casos, a falha no tratamento com maraviroque foi associada à detecção de
vírus CXCR4-trópico (por ex., CXCR4 ou tropismo duplo/misto) que não foi detectado pelo
teste de tropismo antes do tratamento. O vírus CXCR4-trópico foi detectado em
aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com
maraviroque, e em 6% dos indivíduos experientes a tratamento com falha no braço placebo.
Para se investigar a provável origem deste vírus CXCR4-trópico no tratamento, uma análise
clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos representativos (16 indivíduos no
braço com maraviroque e 4 indivíduos do braço placebo) em cujos vírus CXCR4 foi
detectado na falha do tratamento. Da análise das diferenças da seqüência do aminoácido e
dos dados de filogenética, o vírus CXCR4-trópico nos pacientes surgiu de um reservatório
não detectado no início do tratamento pelo teste de tropismo, e não de uma mutação do
vírus CCR5-trópico presente no início.
A detecção do vírus CXCR4-trópico antes do início da terapia foi associada à redução de
resposta virológica ao maraviroque. Além disso, os pacientes que falharam no tratamento
com maraviroque 2 vezes ao dia com vírus CXCR4-trópico tiveram um aumento médio
menor na contagem de células CD4+ do basal (+22 células/mm3) que aqueles pacientes que
falharam com vírus CCR5-trópico (+149 células/mm3). O aumento médio na contagem das
células CD4+ em pacientes que falharam no tratamento no braço placebo foi +5 células/mm3.

Contra-indicações de Celsentri

Celsentri* (maraviroque) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade ao maraviroque ou a qualquer componente da fórmula.

Advertências

Celsentri* (maraviroque) deve ser administrado como parte do regime anti-retroviral
combinado. Celsentri* deve ser combinado da forma mais otimizada possível com outros
anti-retrovirais aos quais o vírus do paciente é sensível (vide Propriedades
Farmacodinâmicas).
Celsentri* deve ser utilizado apenas quando o vírus HIV-1 CCR-5 trópico é detectado (isto é,
CXCR4-trópicos ou com tropismo duplo/misto não detectado) conforme determinado por um
método de detecção validado e sensível (vide Indicações, Posologia e Propriedades
Farmacodinâmicas). O tropismo viral não pode ser previsto pelo histórico de tratamento ou
análise de amostras armazenadas.
Alterações no tropismo viral ocorrem ao longo do tempo em pacientes infectados pelo HIV-1.
Por esta razão, é necessário iniciar o tratamento logo após a obtenção do resultado do teste
de tropismo.
dose de Celsentri* quando este é administrado concomitantemente com inibidores e/ou
indutores do CYP3A4, uma vez que as concentrações e seus efeitos terapêuticos podem ser
afetados (vide Posologia e Interações Medicamentosas). Por favor, também verifique as
bulas dos outros medicamentos anti-retrovirais utilizados em combinação.
Informações para os Pacientes: Os pacientes devem ser informados que as terapias antiretrovirais,
incluindo Celsentri*, não demonstraram prevenir o risco de transmissão do HIV
para os outros através de contato sexual ou contaminação sangüínea. Eles devem continuar
a usar as precauções apropriadas. Os pacientes também devem ser informados que
Celsentri* não é uma cura para infecção por HIV-1.
Eventos Cardiovasculares: Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de
eventos cardiovasculares. Onze pacientes (1,3%) que receberam Celsentri* apresentaram
eventos cardiovasculares que podem estar relacionados a doenças cardíacas coronarianas
incluindo isquemia miocárdica e/ou infarto durante os estudos de fase 3 em pacientes
CCR5-trópicos [exposição total de 609 pacientes-ano (309 pacientes-ano duas vezes ao dia
+ 300 pacientes-ano uma vez ao dia), enquanto nenhum paciente que recebeu placebo
apresentou tais eventos (exposição total de 111 pacientes-ano). Estes pacientes geralmente
apresentavam doença cardíaca ou fatores de risco cardíaco antes da administração de
Celsentri*, e a contribuição relativa de Celsentri* para esses eventos não é conhecida.
Em estudos com voluntários sadios, a administração de Celsentri* em doses maiores que as
doses recomendadas, foi observada hipotensão postural sintomática em uma freqüência
maior do que com placebo. No entanto, quando Celsentri* foi administrado na dose
recomendada em pacientes com HIV nos estudos de fase 3, a hipotensão postural foi
observada em taxas similares às do grupo placebo (aproximadamente 0,5%). Deve-se ter
cautela quando Celsentri* for administrado em pacientes com histórico de hipotensão
postural ou concomitantemente a medicamentos conhecidos por reduzir a pressão
sangüínea.
Síndrome da Reconstituição Imunológica: Em pacientes infectados com HIV com deficiência
imune grave no momento da instituição da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART),
uma reação inflamatória a patógenos oportunistas latentes pode aparecer e causar
condições clínicas graves ou agravamento dos sintomas previamente existentes.
Tipicamente, tais reações foram observadas dentro das primeiras semanas ou meses após
o início da HAART. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por
micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci
(conhecida antigamente como Pneumocystis carinii). Qualquer sintoma inflamatório deve ser
avaliado e o tratamento deve ser iniciado quando necessário.
Segurança Hepática: A segurança e eficácia de Celsentri* não foram especificamente
estudadas em pacientes com distúrbios hepáticos de base significativos.
Um caso de hepatotoxicidade possivelmente induzida por Celsentri* com quadro alérgico foi
reportado em um estudo com voluntários sadios. Adicionalmente, aumento dos eventos
adversos hepáticos com Celsentri* foi observado durante os estudos em pacientes com
infecção por HIV experientes no tratamento, embora não tenha existido aumento nas
anormalidades definidas como Grau 3/4 de ACTG nos testes de função hepática (vide
Reações Adversas). Pacientes com disfunção hepática pré-existente, inclusive hepatite
crônica ativa, podem apresentar um aumento na freqüência de anormalidades da função
hepática durante o tratamento anti-retroviral combinado e devem ser monitorados de acordo
com a prática padrão.
A descontinuação de Celsentri* deve ser considerada em pacientes com sinais ou sintomas
de hepatite aguda, em particular se houver suspeita de estar relacionada com
hipersensibilidade a medicamentos ou com aumento nas transaminases hepáticas
combinado com rash ou outros sintomas sistêmicos de potencial hipersensibilidade (p. ex.
rash com prurido, eosinofilia ou IgE elevado).
Uma vez que existem poucos dados em pacientes co-infectados com hepatite B/C, deve-se
ter cautela ao prescrever e monitorar o tratamento com Celsentri*. Nos casos de terapia
antiviral concomitante para hepatite B e/ou C, verifique também a bula destes
medicamentos.
Existe experiência limitada em pacientes com função hepática reduzida, portanto, Celsentri*
deve ser utilizado com cautela nesta população (vide Posologia e Propriedades
Farmacocinéticas).
Insuficiência Renal: A segurança e eficácia de maraviroque não foram especificamente
estudadas em pacientes com insuficiência renal, portanto maraviroque deve ser usado com
cautela nesta população.
Na ausência de inibidores metabólicos, o clearance renal é responsável por
aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque e por esta razão não se espera
que a insuficiência renal possa alterar a exposição ao maraviroque.
Entretanto, na presença de inibidores metabólicos, o clearance renal pode ser responsável
por até 70% do clearance total de maraviroque, e por esta razão a insuficiência renal pode
resultar em aumento da exposição de maraviroque nestes casos. Portanto, Celsentri* deve
ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal (Crcl Celsentri* antagoniza o co-receptor CCR5 localizado em
algumas células do sistema imunológico, e por este motivo pode aumentar potencialmente o
risco de desenvolver infecções. A incidência geral e gravidade da infecção, bem como das
infecções categoria C definidoras de AIDS, foi comparável nos grupos de tratamento durante
os estudos de fase 3 de Celsentri*. Embora houvesse uma taxa mais alta de certas
infecções do trato respiratório superior relatado no braço Celsentri* comparada ao placebo
(20.0% versus 11.5%), a taxa de pneumonia foi mais baixa (2.1 % vs 4.8%) em pacientes
recebendo Celsentri*. Incidência mais alta de infecções por Herpes vírus (11.4 por 100
pacientes-ano) também foi relatada no braço do Celsentri* quando ajustada para exposição
comparada ao placebo (8.2 por 100 pacientes-ano). Os pacientes devem ser monitorados
cuidadosamente quanto ao aparecimento de infecções quando estiverem recebendo
Celsentri*.
Risco Potencial de Malignidade: Por enquanto nenhum aumento na incidência de
malignidades foi observado com Celsentri*. Dado o mecanismo de ação do medicamento, a
vigilância imunológica pode ser afetada e provocar um aumento do risco da malignidade.
Seguimento de longo prazo é necessário para que este risco seja melhor avaliado.

Uso na gravidez de Celsentri

Nenhum dado clínico significativo sobre a exposição durante a gravidez está disponível. Os
estudos em animais não indicaram qualquer efeito prejudicial direto ou indireto com relação
a gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal
(vide Dados de Segurança Pré-Clínicos). Celsentri* deve ser utilizado durante a gravidez
somente se o benefício justificar o risco potencial ao feto.
Celsentri* é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica.
Uso durante a Lactação
Estudos em ratas lactantes indicaram que maraviroque é extensivamente secretado no leite
das ratas. Não se sabe se maraviroque é secretado no leite humano. As mães devem ser
instruídas a não amamentar caso estejam recebendo Celsentri* devido ao potencial de
transmissão do HIV e qualquer efeito indesejado possível durante a amamentação do
lactente.

Interações medicamentosas de Celsentri

Maraviroque é substrato do citocromo P450 CYP3A4. A administração concomitante de
Celsentri* (maraviroque) com medicamentos que induzem o CYP3A4 pode reduzir as
concentrações de maraviroque e reduzir seus efeitos terapêuticos. A administração
concomitante de Celsentri* com medicamentos que inibem o CYP3A4 pode aumentar as
concentrações plasmáticas de maraviroque. O ajuste de dose de Celsentri* é recomendado
quando Celsentri* é administrado com inibidores e/ou indutores do CYP3A4
concomitantemente. Os detalhes adicionais da administração concomitante com outros
medicamentos são apresentados a seguir (vide Tabela 9 e item Posologia – Tabela 7).
Estudos com sistemas enzimáticos recombinantes e microssomas hepáticos demonstraram
que maraviroque não inibe qualquer uma das enzimas P450 importantes em concentrações
clinicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e
CYP3A4). Maraviroque não apresenta efeito clinicamente relevante na farmacocinética do midazolam, dos contraceptivos orais etinilestradiol e levonogestrel, ou na taxa do 6beta-
hidroxicortisol/cortisol na urina, sugerindo que não há inibição ou indução do CYP3A4 in
vivo. Em alta exposição ao maraviroque, inibição potencial do CYP2D6 não pode ser
excluída. Com base nos dados in vitro e nos dados clínicos, o potencial de maraviroque em
afetar a farmacocinética de medicamentos co-administrados é baixa.
O clearance renal é estimado em aproximadamente 23% do clearance total do maraviroque
quando Celsentri* é administrado sem inibidores do CYP3A4. Uma vez que os processos
ativos e passivos estão envolvidos, existe o potencial de competição para eliminação com
outras substâncias ativas eliminadas por via renal. No entanto, a co-administração de
Celsentri* com tenofovir (substrato para eliminação renal) e co-trimoxazol (contém
trimetoprima, um inibidor de transporte de cátion renal), não demonstrou efeito na
farmacocinética do maraviroque. Além disso, a co-administração de Celsentri* com a
lamivudina/zidovudina não demonstrou efeito de maraviroque na farmacocinética da
lamivudina (excretada principalmente por via renal) ou da zidovudina (metabolismo não
P450 e clearance renal). O maraviroque inibe a glicoproteína-P in vitro (o IC50 é 183 µM).
Os efeitos sistêmicos na glicoproteína-P são improváveis de serem relevantes. O
maraviroque pode inibir a glicoproteína-P no intestino e portanto, pode afetar a
biodisponibilidade de certos medicamentos.
Tabela 9 – Interações e doses recomendadas com outros medicamentos
(vide bula original)

Reações adversas / Efeitos colaterais de Celsentri

O perfil de segurança de Celsentri* (maraviroque) é baseado em 964 pacientes infectados
com HIV-1 que receberam pelo menos uma dose de Celsentri* durante os estudos clínicos.
Isto inclui 426 pacientes que receberam a dose recomendada de 300 mg a cada 12 horas e
mais 414 pacientes que receberam 300 mg uma vez ao dia por 48 semanas. A avaliação
das reações adversas relacionadas ao tratamento é baseada nos dados combinados de dois
estudos de fase 3 com a dose recomendada (MOTIVATE-1 e MOTIVATE -2) em pacientes
experientes no tratamento, infectados com HIV-1 CCR5-trópico.
As taxas de interrupções em decorrência de qualquer reação adversa foram similares nos
pacientes recebendo Celsentri* 300 mg a cada 12 horas + TBO (4,5%) comparado com
àqueles recebendo TBO isoladamente (5,3%).
As reações adversas são listadas pela classificação de órgãos e sistemas e pela freqüência.
Em cada grupo de freqüência as reações adversas são apresentadas na seqüência
decrescente de gravidade. As freqüências são definidas como comum (>= 1/100 a = 1/1000 a Celsentri* a cada 12 horas + TBO que nos
pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com evento
por 100 pacientes-ano .
Tabela 10 – Reações adversas que ocorreram em taxas numericamente maiores entre
os pacientes recebendo 300 mg de Celsentri* a cada 12 horas + TBO do que nos
pacientes recebendo TBO isoladamente relatados em pelo menos 1 paciente com
evento por 100 pacientes-ano. Estudos MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, análise
combinada, 48 semanas).
Órgãos e Sistemas / Reações Adversas / Freqüência
(vide bula original)

Celsentri – Posologia

O tratamento com Celsentri* (maraviroque) deve ser iniciado por um médico com
experiência na condução do tratamento da infecção por HIV.
Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Celsentri*:
– O teste de tropismo, o teste de resistência e o histórico do paciente devem direcionar o uso
de Celsentri*.
– O uso de Celsentri* não é recomendado a pacientes CXCR4-trópicos ou com tropismo
duplo/misto, uma vez que sua eficácia neste grupo de pacientes não foi demonstrada nos
estudos de fase 2.
– Mudanças no tropismo podem ocorrer ao longo da infecção pelo HIV, portanto recomendase
que a terapia com Celsentri* seja iniciada em curto espaço de tempo após a
determinação do tropismo.
– A segurança e a eficácia de Celsentri* não foi estabelecida em pacientes adultos virgens
de tratamento.
– Não há estudos demonstrando o efeito de Celsentri* na progressão clínica de HIV-1
Adultos: Como o maraviroque é um substrato para o CYP3A4 e para a Gp-P, espera-se que
seja afetado por medicamentos que inibam ou induzam estas vias.
A dose padrão recomendada de Celsentri* (maraviroque) é de 150 mg, 300 mg ou 600 mg a
cada 12 horas, dependendo das interações com outros medicamentos administrados concomitantemente (vide Tabela 7 e item Interações Medicamentosas). Celsentri* pode ser
administrado com ou sem alimentos.
Tabela 7 – Posologia Recomendada
Medicações Concomitantes Dose Recomendada de Celsentri*
Inibidores do CYP3A4 (com ou sem indutor da CYP3A):
? inibidores de protease (exceto tipranavir/ritonavir)
? delavirdina
? cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
? outros potentes inibidores de CYP3A4 (nefazodona, telitromicina)
150 mg a cada 12 horas
Indutores do CYP3A4 (sem potente inibidor do CYP3A4) incluindo:
? efavirenz
? rifampicina
? carbamazepina, fenobarbital e fenitoína
600 mg a cada 12 horas
Outros medicamentos concomitantes, incluindo tipranavir/ritonavir,
nevirapina, todos ITRNs e enfuvirtida
300 mg a cada 12 horas
Crianças: A segurança e a eficácia de Celsentri* em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas, portanto, o uso em crianças não é recomendado (vide Propriedades
Farmacocinéticas).
Idosos: Existe uma experiência limitada em pacientes acima de 65 anos de idade, portanto,
deve-se ter cautela quando administrar Celsentri* a pacientes idosos (vide Propriedades
Farmacocinéticas).
Insuficiência Renal: É recomendado ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
que estejam utilizando inibidores potentes do CYP3A4, tais como:
– inibidores da protease (exceto tipranavir/ritonavir)
– delavirdina
– cetoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina
Celsentri* deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal (Crcl Celsentri* deve ser utilizado com cautela
em pacientes com insuficiência hepática (vide Advertências e Propriedades
Farmacocinéticas).
Raça: Não é necessário ajuste de dose relacionado à raça (vide Propriedades
Farmacocinéticas).
Sexo: Não é necessário ajuste da dose relacionado ao sexo (vide Propriedades
Farmacocinéticas).
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Celsentri* no horário estabelecido, ele deve fazê-lo
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, o paciente
deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve
utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Superdosagem

A maior dose administrada em estudos clínicos foi 1200 mg. A reação adversa dose
limitante foi hipotensão postural. Embora a dose recomendada para Celsentri* (maraviroque)
em pacientes recebendo um indutor de CYP3A4 sem um inibidor de CYP3A4 seja de 600
mg duas vezes ao dia, esta dose é apropriada devido ao metabolismo aumentado.
O prolongamento do intervalo QT foi observado em cachorros e macacos em concentrações
plasmáticas 6 e 12 vezes, respectivamente, daquelas esperadas em humanos com a dose
máxima recomendada de 300 mg a cada 12 horas. No entanto, não foi observado
prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo, quando comparado à TBO
isoladamente, nos estudos de fase 3 utilizando a dose máxima recomendada de
maraviroque ou, em estudo farmacocinético específico para avaliar o potencial de Celsentri*
em prolongar o intervalo QT.
Não há antídoto específico para superdosagem com Celsentri*. O tratamento da
superdosagem deve consistir de medidas gerais de suporte incluindo a manutenção do
paciente na posição supina, cuidadosa avaliação dos sinais vitais, pressão arterial e ECG.
Caso seja indicado, a eliminação de maraviroque ativo não absorvido deve ser obtida
através da emese ou lavagem gástrica. A administração de carvão ativado também pode ser
utilizada para ajudar na remoção do fármaco não absorvido. Uma vez que maraviroque se
liga moderadamente às proteínas, a diálise pode ser benéfica na remoção deste
medicamento.

Celsentri – Informações

Mecanismo de Ação
Celsentri* (maraviroque) é uma molécula pequena, antagonista reversível da interação entre
o CCR5 humano e a gp120 do HIV-1. O bloqueio desta interação previne a entrada do vírus
HIV-1 CCR5-trópico nas células. O maraviroque é membro da classe terapêutica conhecida
como antagonistas do co-receptor CCR5. Portanto, o maraviroque liga-se seletivamente ao
receptor de quimiocina humana CCR5, impedindo a entrada do vírus HIV-1 CCR5-trópico
nas células. A entrada do HIV-1 CXCR4-trópico e duplo trópico não é inibida pelo
maraviroque.
Atividade antiviral em cultura celular
O ajuste do valor da EC90 sérica em 43 isolados clínicos primários de HIV-1 CCR5-trópico
foi de 0,57 (0,06 ? 10,7) ng/mL sem alterações significativas entre os diferentes subtipos
testados. Em cultura de células, maraviroque não apresenta atividade contra os vírus que
podem utilizar o CXCR4 como co-receptor de entrada (os vírus duo-trópicos e/ou CXCR4-
trópicos . A atividade do maraviroque contra HIV-2 não foi avaliada.
Em cultura de células, a combinação do maraviroque com ITRNs, ITRNNs, IPs ou inibidor
da fusão do HIV (enfuvirtida) não se mostrou antagônica.
Resistência
Durante o uso do maraviroque, o escape viral pode ocorrer por 2 vias: seleção de vírus que
utilizam o CXCR4 como co-receptor de entrada (vírus CXCR4 trópicos) ou seleção de vírus
que continuam a usar exclusivamente o CCR5 (vírus CCR5-trópicos).
Resistência em cultura de células
As variantes de HIV-1 com suscetibilidade reduzida ao maraviroque foram selecionadas em
cultura de células, após a passagem em série de dois vírus CCR5-trópicos isolados
clinicamente (CC1/85 e RU570). Os vírus resistentes ao maraviroque permaneceram como
CCR5-trópico e não houve conversão de vírus CCR5-trópico a vírus utilizador de CXCR4.
Resistência fenotípica
A curva concentração resposta dos vírus resistentes ao maraviroque foi caracterizada pelas
curvas que não atingiram 100% de inibição em ensaios utilizando diluições em série de
maraviroque. A tradicional mudança no fold-change da EC50 não foi um parâmetro útil para
medir a resistência fenotípica ao maraviroque, considerando que este valor permaneceu
inalterado apesar da redução significativa da suscetibilidade.
Resistência genotípica
Foi observado que mutações se acumularam na glicoproteína do envelope (gp120 – proteína
viral que se liga ao co-receptor CCR5). Entretanto, as posições destas mutações não foram destas mutações na suscetibilidade ao maraviroque em outros vírus.
Resistência cruzada
Os vírus HIV-1 isolados clínicos resistentes aos inibidores da transcriptase reversa análogos
nucleosídeos (ITRNs), inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos
(ITRNNs), inibidores de protease (IPs) e enfuvirtida, foram todos suscetíveis ao maraviroque
em cultura de células. Os vírus resistentes ao maraviroque que surgiram em cultura de
células permaneceram sensíveis ao inibidor de fusão enfuvirtida e ao inibidor de protease
saquinavir.
Resistência em pacientes
Pacientes virgens de tratamento: o perfil de resistência em pacientes virgens de tratamento
não foi caracterizado.
Pacientes previamente experimentados a tratamento: nos estudos pivotais (MOTIVATE 1 e
MOTIVATE 2), 7,6% dos pacientes apresentaram mudança do resultado do tropismo de
CCR5-trópico para CXCR4-trópico ou tropismo duplo/misto entre a seleção e o início do
tratamento (período de 4-6 semanas).
Falha terapêutica com aparecimento de vírus CXCR4-trópico
Em vigência de falha terapêutica, vírus que utilizam o CXCR4 foram detectados em
aproximadamente 60% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com
maraviroque e em 6% dos indivíduos que não obtiveram sucesso no tratamento com TBO
(Terapia de Base Otimizada) isoladamente (placebo).
Para se investigar a provável origem deste vírus que utiliza o CXCR4 que surgiu durante o
tratamento, uma análise clonal detalhada foi realizada em vírus de 20 indivíduos,
representativos daqueles onde foi detectado o vírus CXCR4-trópico (16 indivíduos no braço
do maraviroque e 4 indivíduos no braço da TBO isoladamente). Esta análise indicou que o
vírus que utiliza o CXCR4 surgiu a partir de reservatório não detectado no início do
tratamento, e não a partir de mutação do vírus CCR5-trópico presente no início.
Análise do tropismo, após falha da terapia com maraviroque, nos indivíduos nos quais houve
aparecimento de vírus CXCR4-trópicos demonstrou que a população de vírus reverte-se a
CCR5-trópico na maioria dos pacientes após a descontinuação do maraviroque. Dados de
acompanhamento de período maior que 35 dias após descontinuação de maraviroque
estavam disponíveis em 38 indivíduos dentre todos os pacientes cujos vírus inicialmente
eram CCR5-trópicos e falharam devido ao aparecimento de vírus CXCR4. Destes, apenas 3
não tiveram a reversão para o vírus CCR5-trópico na última avaliação. No momento da falha
terapêutica com devido ao surgimento de vírus que utilizam o CXCR4, o padrão de
resistência aos outros anti-retrovirais foi semelhante ao previamente observado.
Com isso, para a seleção do esquema de tratamento, pode-se assumir que a população de
vírus não-detectável que utiliza o CXCR4 (isto é, população viral minoritária) apresenta o
mesmo padrão de resistência que a população CCR5-trópica detectada.
Falha Terapêutica com permanência de vírus CCR5-trópico
Resistência fenotípica: No momento da falha terapêutica com maraviroque, 22 de 58
pacientes tinham vírus com sensibilidade reduzida ao mesmo. Nos 36 pacientes restantes não houve evidência de vírus com sensibilidade reduzida ao maraviroque conforme
identificação por análise virológica exploratória no grupo representante. Este último grupo
apresentou evidências de baixa adesão (níveis baixos e variáveis do fármaco e alto grau de
sensibilidade residual à TBO). Em pacientes com vírus R5 que falharam à terapia,
maraviroque ainda pode ser considerado ativo se o valor da porcentagem de inibição
máxima (PIM) for >= 95% (Phenosense Entry assay). Atividade residual in vivo para vírus com
valor de PIM