Alelo pode indicar Alzheimer em pessoas com síndrome de Down

O alelo APOE ε4 foi associado à expressão clínica e a biomarcadores da doença de Alzheimer em pessoas com síndrome de Down, mostrou um estudo de coorte de dois centros.

Entre 464 adultos com síndrome de Down, os portadores de APOE ε4 mostraram sintomas clínicos anteriores de Alzheimer e alterações anteriores no líquido cefalorraquidiano (LCR) beta amiloide (Aβ), PET amiloide, plasma fosforilado tau 181 (p-tau181), hipometabolismo de glicose cerebral e hipocampo atrofia em comparação com não portadores, relataram Alexandre Bejanin, PhD, do Hospital de la Santa Creu i Sant Pau em Barcelona, ​​e coautores.

“Esses resultados fornecem insights sobre os mecanismos pelos quais APOE aumenta o risco de doença de Alzheimer, enfatizando a importância do genótipo APOE para futuros ensaios clínicos na síndrome de Down”, escreveram Bejanin e colegas no JAMA Neurology.

“Acreditamos que este trabalho é oportuno no cenário emergente de ensaios preventivos para demência na síndrome de Down, dado que a consideração do genótipo APOE pode ser importante para medicamentos que são projetados para reduzir a carga amiloide e/ou ensaios que usam ressonância magnética como um marcador substituto de melhores resultados”, acrescentaram.

Pessoas com síndrome de Down têm alto risco de desenvolver a doença de Alzheimer devido à trissomia do cromossomo 21, que contém o gene da proteína precursora da amiloide APP. Um estudo longitudinal recente mostrou que a demência foi a causa próxima de morte em 70% dos adultos com síndrome de Down com mais de 35 anos.

O alelo APOE ε4 é o fator de risco genético mais estabelecido para a doença de Alzheimer esporádica. “APOE ε4 foi associado com menos depuração de Aβ, promoção de deposição de Aβ, neuroinflamação e possivelmente agregação de tau independentemente de Aβ”, observou Cynthia Lemere, PhD, do Brigham and Women’s Hospital e Harvard Medical School em Boston, e coautores em um editorial de acompanhamento.

“Portadores com síndrome de Down têm uma carga amiloide cerebral mais alta e experimentam os sintomas da doença de Alzheimer mais cedo do que os não portadores”, apontaram os editorialistas. Enquanto laços entre APOE ε4 e sintomas de Alzheimer e biomarcadores foram descritos em Alzheimer de início precoce esporádico e genético, pouco foi relatado sobre associações na síndrome de Down, acrescentaram.

Detalhes do estudo

O estudo analisou duas coortes de adultos com síndrome de Down – uma em Barcelona, a outra em Cambridge, Inglaterra – de 2009 a 2020. Dos 464 participantes, 97 eram portadoras APOE ε4 e 367 não portadoras. Todos foram avaliados quanto aos sintomas de Alzheimer, incluindo testes cognitivos globais e de memória episódica para pessoas com síndrome de Down, um subconjunto teve medições de biomarcadores.

Pessoas com e sem APOE ε4 eram semelhantes em idade (cerca de 44), sexo (cerca de 53% homens) e nível de deficiência intelectual. Aos 40 a 45 anos, 40% dos portadores de APOE ε4 com síndrome de Down tinham Alzheimer sintomático, em comparação com 12% dos não portadores. A idade no diagnóstico clínico de Alzheimer foi 2 anos mais cedo para as portadoras do que para as não portadoras (50,7 versus 52,7 anos). Nenhum indivíduo portador do alelo ɛ4 tinha mais de 60 anos.

As proporções de CSF Aβ1-42 a Aβ1-40 foram reduzidas em portadores de APOE ε4 em seus primeiros 20 anos. O PET amiloide mostrou aumentos em seus 30 e 40 anos. O CSF p-tau181 foi semelhante entre portadores e não portadores, mas os portadores mostraram níveis mais elevados de p-tau181 plasmático a partir dos 40 anos.

Nenhuma diferença entre portadores e não portadores foi observada nos níveis da cadeia leve do neurofilamento, um biomarcador para a neurodegeneração, no plasma ou no LCR. “Esta descoberta pode sugerir que o APOE afeta o risco de conversão em demência usando uma via patológica independente da cadeia leve do neurofilamento”, observaram Lemere e colegas.

Começando por volta dos 40 anos, os portadores de APOE ε4 reduziram o metabolismo cerebral em PET com fludeoxiglicose marcada com flúor 18, especialmente em áreas subcorticais, lobo temporal medial, lobo parietal lateral e córtex occipital. O metabolismo foi reduzido no estriado. A ressonância magnética mostrou menores volumes corticais do hipocampo e parietal superior direito começando por volta dos 40 anos de idade, que coincidiu com o início dos sintomas de Alzheimer.

Semelhanças nos biomarcadores de Alzheimer e sua relação com o declínio cognitivo em pessoas com e sem síndrome de Down “demonstram que benefícios mútuos podem ser alcançados incluindo pessoas com síndrome de Down em ensaios clínicos com a doença de Alzheimer”, observaram os editorialistas. “Este grupo vulnerável foi deixado para trás, mas atrasar o início da demência faria uma diferença enorme para as pessoas com síndrome de Down e suas famílias.”

O estudo teve várias limitações, incluindo seu desenho transversal e tamanhos de amostra relativamente pequenos para alguns biomarcadores, Bejanin e coautores reconheceram. Os tamanhos das amostras também não permitiram a avaliação de diferenças entre os genótipos de APOE.

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O estudo original foi publicado no JAMA

“Association of Apolipoprotein E ɛ4 Allele With Clinical and Multimodal Biomarker Changes of Alzheimer Disease in Adults With Down Syndrome” – 2021

Autores do estudo: Bejanin A, et al – Estudo