Bula do medicamento Zemplar

Zemplar – Bula do remédio

Zemplar com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Zemplar têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Zemplar devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Laboratório

Abbott

Referência

Paricalcitol

Apresentação de Zemplar

Solução injetável de:

– 5 mcg/mL: embalagens com 5 ampolas de 1 mL

Zemplar – Indicações

Zemplar® (paricalcitol) é destinado ao tratamento e prevenção do hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência renal crônica.

Contra-indicações de Zemplar

Zemplar® (paricalcitol) não deve ser administrado a pacientes com evidência de toxicidade por vitamina D, hipercalcemia ou hipersensibilidade a algum componente deste produto.

Advertências

Superdosagem aguda de paricalcitol pode produzir hipercalcemia e levar à necessidade de cuidados de emergência. Durante o ajuste de dose, os níveis séricos de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados (ex., duas vezes por semana). Se hipercalcemia clinicamente significantiva se desenvolver, a dose deverá ser reduzida ou interrompida. A administração crônica de paricalcitol pode expor os pacientes ao risco de hipercalcemia, à elevação do produto Ca x P e à calcificação metastática.

A hipercalcemia crônica pode levar a calcificação vascular generalizada e outras calcificações em tecidos moles.

O tratamento de pacientes com hipercalcemia clinicamente significativa consiste em redução imediata da dose ou sua interrupção e inclui uma dieta pobre em cálcio, suspensão de suplementos com cálcio, mobilização do paciente, atenção aos desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, avaliação das anormalidades eletrocardiográficas (crítico em pacientes recebendo digitálicos), e hemodiálise ou diálise peritoneal com um dialisato sem cálcio, se justificado. Os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados até que se estabeleça a normocalcemia.

Fosfatos ou compostos relacionados à vitamina D não devem ser ingeridos concomitantemente ao paricalcitol.

A toxicidade por digitálicos é potencializada pela hipercalcemia de qualquer causa; desse modo, cautela deve ser tomada quando compostos digitálicos são prescritos concomitantemente a paricalcitol.

Lesões ósseas adinâmicas podem se desenvolver se os níveis de PTH forem suprimidos em níveis anormais.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso na Gravidez: o paricalcitol demonstrou produzir diminuições mínimas na viabilidade fetal (5%) quando metade da dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada na superfície corporal, mcg/m2) foi administrada diariamente em coelhos e quando 2 vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada nos níveis plasmáticos de exposição) foi administrada em ratos. Na maior dose investigada (20 mcg/kg, três vezes por semana em ratos, 13 vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg baseada na superfície corporal), houve um aumento significativo na mortalidade dos ratos recém-nascidos nas doses que foram maternalmente tóxicas (hipercalcemia). Nenhum outro efeito no desenvolvimento dos filhotes foi observado. O paricalcitol não foi teratogênico nas doses investigadas.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O paricalcitol deve ser administrado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o risco potencial ao feto.

Categoria de risco: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na lactação: estudos em ratos demonstraram que paricalcitol está presente no leite. Não se sabe se o paricalcitol é excretado no leite humano. A decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento deve ser tomada levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: a segurança e a eficácia de paricalcitol em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas. Há pouca experiência de uso do medicamento nesta população.

Uso em idosos: de 40 pacientes recebendo paricalcitol em um estudo Fase III, placebo-controlado, de insuficiência renal crônica, 10 pacientes tinham idade superior a 65 anos. Nesses estudos, não houve grandes diferenças de eficácia e segurança entre pacientes com idade superior a 65 anos e pacientes mais jovens.

Testes laboratoriais

Durante o ajuste de dose e antes que a dose de paricalcitol seja estabelecida, testes laboratoriais devem ser realizados com mais frequência. Uma vez que a dosagem tenha sido estabelecida, cálcio e fósforo séricos devem ser medidos, no mínimo, mensalmente. Recomenda-se que a medição de PTH sérico ou plasmático seja realizada a cada três meses.

Insuficiência hepática: a disposição do paricalcitol (0,24 mcg/kg) foi comparada em pacientes com insuficiência hepática leve (n=5) e moderada (n=5) (avaliados segundo critérios de Child-Pugh) e voluntários com função hepática normal (n=10). A farmacocinética de paricalcitol não ligado foi similar nos grupos avaliados neste estudo. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A influência da insuficiência hepática grave na farmacocinética do paricalcitol não foi avaliada.

Insuficiência renal: a farmacocinética de paricalcitol foi estudada em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 que necessitavam de hemodiálise e/ou diálise peritoneal. O procedimento de hemodiálise não interfere na eliminação de paricalcitol. No entanto, em comparação a voluntários sadios, pacientes com IRC demonstraram uma diminuição na depuração e aumento na meia-vida.

Carcinogênese: em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em camundongos CD-1, foi observado um aumento na incidência de leiomiossarcoma e leiomioma uterino a doses subcutâneas de 1, 3, 10 mcg/kg (2 a 15 vezes a AUC da dose humana de 14 mcg, equivalente a 0,24 mcg/kg baseado na AUC). A taxa de incidência de leiomioma uterino foi significantivamente diferente comparando-se ao grupo controle com uma dose máxima de 10 mcg/kg.

Em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em ratos, foi observado um aumento na incidência de feocromocitoma adrenal benigno a doses subcutâneas de 0,15; 0,5; 1,5 mcg/kg (


Mutagênese: o paricalcitol não apresentou toxicidade genética in vitro, com ou sem ativação metabólica, no ensaio de mutagênese microbiana (teste de Ames), no ensaio de mutagênese em linfoma de camundongo (L5178Y) ou no ensaio de aberrações cromossômicas em linfócito humano. Também não houve evidência de toxicidade genética em um ensaio in vivo com micronúcleos de camundongos.

Prejuízo à Fertilidade: o paricalcitol não teve efeito sobre a fertilidade (em machos ou fêmeas) em ratos nas doses intravenosas de até 20 mcg/kg/dose [equivalente a 13 vezes a maior dose humana recomendada (0,24 mcg/kg), com base na área de superfície corporal, mcg/m2].

Interações medicamentosas de Zemplar

Estudos específicos de interação medicamentosa não foram conduzidos com paricalcitol injetável.

Um estudo de interação fármaco-fármaco de múltiplas doses com cetoconazol e paricalcitol cápsulas demonstraram que cetoconazol praticamente dobrou a AUC (0-?) de paricalcitol (veja em ?3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS?). Como o paricalcitol é parcialmente metabolizado por CYP3A e sabe-se que o cetoconazol é um forte inibidor do citocromo P450 3A, deve-se ter cautela ao administrar paricalcitol com cetoconazol ou outro forte inibidor de P450 3A.

Prescrições baseadas em fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser utilizados concomitantemente a paricalcitol devido ao aumento do risco de hipercalcemia e elevação do produto Ca x P.

A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos tiazídicos e paricalcitol podem aumentar o risco de hipercalcemia.

Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em combinação com preparações de vitamina D pois pode ocorrer hipermagnesemia.

Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem ser administrados cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D, pois pode ocorrer aumento dos níveis de alumínio no sangue e toxicidade de alumínio nos ossos.

Não se espera que o paricalcitol iniba a depuração de fármacos metabolizados pelo citocromo P450, enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A; e tão pouco induza a depuração de fármacos metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Zemplar

Reações adversas em estudos clínicos placebo ou ativo controlado

Fase II a Fase IV:

Duzentos e noventa pacientes foram tratados com Zemplar® (paricalcitol) em estudos clínicos placebo ou ativo controlado Fase II-IV. O evento adverso mais comum associado com a terapia de Zemplar® (paricalcitol) foi a hipercalcemia ocorrendo em 4,1% dos pacientes. Hipercalcemia é dependente dos níveis de supressão intensa do PTH e pode ser minimizado pela titulação da dose adequada.

As reações adversas e suas frequências pelo menos, possivelmente relacionadas ao Zemplar®(paricalcitol) são apresentadas a seguir:

Os seguintes agrupamentos por frequência foram utilizados: reação muito comum (> 1/10), reação comum (=> 1/100 e 1/1000 e 1/10000 e


Reação comum (=>1/100 e
Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalcemia. Alterações do sistema nervoso: disgeusia, cefaleia.

Alterações gastrointestinais: hemorragia gastrointestinal, diarreia, constipação.

Alterações gerais e condições do local da administração: febre, calafrios, dor no local da injeção.

Reação incomum (=> 1/1000 e
Infecções e infestações: pneumonia, gripe, infeção do trato respiratório superior, nasofaringite.

Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama. Alterações do sistema linfático e hematológico: anemia.

Alterações endócrinas: hipoparatireoidismo.

Alterações do metabolismo e nutrição: hipocalcemia, hiperfosfatemia, diminuição do apetite. Alterações psiquiátricas: delírio, estado confusional, agitação, insônia, nervosismo, inquietação. Alterações do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, síncope, mioclonia, vertigem, hipoestesia, parestesia.

Alterações visuais: conjuntivite.

Alterações cardíacas: parada cardíaca, flutter atrial, palpitação. Alterações vasculares: hipotensão, hipertensão.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: edema pulmonar, dispneia, ortopneia, tosse.

Alterações gastrointestinais: isquemia intestinal, hemorragia retal, vômito, desconforto abdominal, boca seca.

Alterações de pele e tecido subcutâneo: alopécia, rash com prurido, prurido, sensação de queimação da pele, bolhas.

Alterações musculoesqueléticas, tecido conectivo e ósseo: artralgia, rigidez articular, mialgia, contrações musculares.

Alterações no sistema reprodutivo: disfunção erétil, dor nas mamas.

Alterações gerais e condições do local da administração: alterações na marcha, inchaço, astenia, mal-estar, fadiga, condições agravadas.

Investigações: aumento da aspartato aminotransferase, teste laboratorial anormal, perda de peso.

Palpitação, hemorragia gastrointestinal, e calafrios são eventos adversos que foram observados em uma frequência maior que o placebo.

-Reações adversas em estudos clínicos Fase IV, outros estudos clínicos ou pós- comercialização:

Infecções e infestações: sepse, infecção vaginal.

Alterações do sistema linfático e hematológico: linfoadenopatia.

Alterações do sistema imunológico: hipersensibilidade, angioedema, edema de laringe.

Alterações endócrinas: hiperparatireoidismo. Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalemia.

Alterações do sistema nervoso: indiferença (sem resposta) ao estímulo. Alterações visuais: glaucoma, hiperemia ocular.

Alterações do ouvido e labirinto: desconforto no ouvido. Alterações cardíacas: arritmia.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: chiado. Alterações gastrointestinais: disfagia, gastrite, náusea.

Alterações de pele e tecido subcutâneo: hirsutismo, suores noturnos, rash, urticária.

Alterações gerais e condições do local da administração: desconforto no peito, dor no peito, edema, sensação anormal, extravasamento no local da injeção, edema periférico, dor, sede. Investigações: tempo de sangramento prolongado, frequência cardíaca irregular.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ? NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Zemplar – Posologia

A via de administração usual de Zemplar® (paricalcitol) é pelo acesso para hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, Zemplar® (paricalcitol) deve ser administrado por via intravenosa, com injeção lenta, com pelo menos 30 segundos de duração, para minimizar a dor.

Posologia

Há dois métodos para determinação da dose inicial de Zemplar® (paricalcitol). A dose máxima administrada com segurança nos estudos clínicos foi de 40 microgramas.

Dose inicial baseada na massa corpórea

A dose inicial recomendada de Zemplar® (paricalcitol) é de 0,04 mcg/kg a 0,1 mcg/kg (2,8- 7 mcg), administrada como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados, a qualquer momento durante a diálise.

Dose inicial baseada nos níveis de PTHi

Ensaios de segunda geração para PTH [PTH intacto (PTHi)] foram utilizados para dosagem de PTH biologicamente ativo em pacientes com insuficiência renal crônica.

A dose inicial é calculada pela fórmula abaixo e administrada por via intravenosa como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados a qualquer momento durante a diálise:

Dose inicial (microgramas) = nível basal de PTHi (pg/mL) 80

Ajuste da dose

A faixa terapêutica atualmente aceita para os níveis de PTHi em pacientes com IRC no estágio final sob hemodiálise é de não mais do que 1,5 a 3 vezes o limite superior normal não-urêmico (150-300 pg/mL para PTHi). Acompanhamento próximo e doses tituladas individuais são necessários para alcançar parâmetros fisiológicos apropriados.

Durante qualquer período de ajuste de dose, o cálcio (corrigido para hipoalbuminemia) e fósforo séricos devem ser monitorados mais frequentemente e, se um nível elevado de cálcio, aumento persistente de fósforo ou aumento persistente do produto Ca x P maior que 75 forem observados, a dose deve ser ajustada ou interrompida até que estes parâmetros sejam normalizados. Portanto, Zemplar®(paricalcitol) deve ser reiniciado a uma menor dose. Se o paciente está utilizando quelante de fosfato à base de cálcio, a dose deve ser diminuída ou interrompida, ou o paciente deve trocar para um quelante de fosfato não cálcico. As doses poderão ser diminuídas quando os níveis de PTH começarem a diminuir em resposta à terapia. Assim a dosagem incremental deve ser individualizada.

Se uma resposta satisfatória não for observada, a dose poderá ser elevada em 2 a 4 mcg, a intervalos de duas a quatro semanas. Se, em qualquer momento, o nível de PTHi diminuir para menos de 150 pg/mL, a dosagem de Zemplar® (paricalcitol) deve ser diminuída.

Superdosagem

A superdosagem de paricalcitol pode produzir hipercalcemia, hipercalciúria, hiperfosfatemia e supressão elevada de PTH.

Zemplar® (paricalcitol) não é significativamente removido por diálise. O tratamento de pacientes com hipercalcemia clinicamente significativa consiste em imediata redução de dose ou interrupção da terapia com paricalcitol e inclui dieta com baixa ingestão de cálcio, descontinuação de suplementos de cálcio, mobilização do paciente, atenção aos desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, avaliação de anormalidades eletrocardiográficas (crítico em pacientes recebendo digitálicos) e hemodiálise ou diálise peritoneal com um dialisato sem cálcio, se justificado.

Quando os níveis plasmáticos de cálcio retornam ao limite da normalidade, a terapia com Zemplar®(paricalcitol) pode ser reiniciada com baixas doses. Se os níveis séricos de cálcio continuarem persistentes e acentuados, uma variedade de alternativas terapêuticas deve ser considerada. Isto inclui o uso de drogas tais como fosfatos e corticosteroides bem como medidas para induzir a diurese.

A solução de Zemplar® (paricalcitol) contém 30% v/v de propilenoglicol como excipiente. Casos isolados de depressão do Sistema Nervoso Central, hemólise e acidose lática foram reportados como efeitos tóxicos associados à administração de propilenoglicol em altas doses. Embora não sejam esperados com a administração de Zemplar® (paricalcitol), já que ocorre eliminação do propilenoglicol durante o processo de diálise, deve-se considerar estes efeitos em situações de superdose.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Características farmacológicas

Descrição

O paricalcitol, princípio ativo de Zemplar® (paricalcitol), é um análogo sintético do calcitriol, a forma metabolicamente ativa da vitamina D com modificações na cadeia lateral (D2) e A (19-nor) do anel. O paricalcitol é um pó branco e cristalino quimicamente denominado como 19-nor-1,3,25-tri-hidróxi-9,10 secoergosta-5(Z),7(E),22(E)-trieno (C27H44O3).

Propriedades Farmacodinâmicas

O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por uma elevação do hormônio paratireoidiano (PTH) associada a níveis inadequados de vitamina D ativa. A fonte de vitamina D no organismo é a síntese pela pele como vitamina D3 e a dieta com vitamina D2 ou D3. Ambas as vitaminas D2 e D3necessitam de duas hidroxilações sequenciais no fígado e nos rins para se ligar e ativar o receptor de vitamina D (VDR). O ativador endógeno do VDR, calcitriol, é um hormônio que se liga aos VDRs presentes na glândula paratireoide, intestino, rins e ossos para manter o funcionamento da paratireoide e homeostase de cálcio e fósforo e aos VDRs que se encontram em muitos outros tecidos, incluindo próstata, endotélio e células imunes. A ativação do VDR é essencial para a formação e manutenção óssea adequadas. Em rins deficientes, a ativação da vitamina D é diminuída, resultando no aumento de PTH e, consequentemente, levando ao hiperparatireoidismo secundário e a distúrbios na homeostase do cálcio e fósforo. A diminuição nos níveis de calcitriol e o aumento nos níveis de PTH precedem anormalidades de cálcio e fósforo séricos e afetam a taxa de turnover ósseo, o que pode resultar em osteodistrofia renal. Em pacientes com insuficiência renal crônica, reduções no PTH estão associadas a um impacto favorável na fosfatase alcalina ósseo-específica, turnover ósseo e fibrose óssea. Além de reduzir os níveis de PTH e corrigir o turnover ósseo, a terapia com vitamina D ativa pode prevenir outras consequências da deficiência de vitamina D.

Mecanismo de ação

Estudos pré-clínicos e in vitro demonstraram que as ações biológicas do paricalcitol são mediadas pela ligação com o VDR, que resulta na ativação seletiva da via de resposta da vitamina D. Vitamina D e paricalcitol demonstraram reduzir os níveis do hormônio paratireoidiano através da inibição da síntese e secreção de PTH. Níveis reduzidos de 1,25 (OH)2D3 foram observados nos estágios iniciais da insuficiência renal crônica.

O tempo estimado para início da ação terapêutica do paricalcitol é dependente dos níveis de PTH basal e resposta individual de cada paciente.

No entanto, 3 estudos clínicos Fase III, duplo-cego, placebo-controlado, pacientes tratados com paricalcitol, com dose baseada no peso corporal, atingiram uma redução média de PTHi de 30% em 6 semanas. Adicionalmente, em um estudo Fase IV, duplo-cego, duração de 12 semanas, com dose baseada tanto nos níveis de PTHi basal quanto no peso corporal, o tempo médio para a primeira entre quatro reduções ? 30% de PTHi foi de 31 dias para a dose baseada no PTHi e 45 dias para a dose baseada no peso corporal.

Farmacocinética

Duas horas após a administração de doses que variam de 0,04 a 0,24 mcg/kg, as concentrações de paricalcitol diminuíram rapidamente; depois disso, as concentrações de paricalcitol declinaram log- linearmente, com meia-vida média de cerca de 15 horas. Nenhum acúmulo de paricalcitol foi observado após doses múltiplas.

Distribuição: paricalcitol é extensamente ligado a proteínas do plasma (>99%). Em voluntários sadios, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) é de aproximadamente 23,8 L. Após uma dose de 0,24 mcg/kg de paricalcitol em pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 com necessidade de hemodiálise e diálise peritoneal, a média do volume aparente de distribuição é de aproximadamente 31 a 35 L. A farmacocinética de paricalcitol foi investigada em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), com necessidade de hemodiálise. O paricalcitol é administrado como injeção in bolus intravenosa.

Metabolismo: muitos metabólitos foram detectados na urina e fezes. Paricalcitol não foi detectado na urina. Dados in vitro sugerem que paricalcitol é metabolizado por várias enzimas hepáticas e não hepáticas, incluindo CYP24 mitocondrial, assim como CYP3A4 e UGT1A4. Os metabólitos identificados incluem o produto da 24(R)-hidroxilação (presente em baixos níveis no plasma), assim como 24,26- e 24,28-di-hidroxilação e glicuronidação direta. Paricalcitol não é um inibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A em concentrações de até 50 nM (21ng/mL). Notou-se menos de duas induções com CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em concentrações semelhantes de paricalcitol.

Eliminação: paricalcitol é eliminado principalmente por excreção hepatobiliar. Aproximadamente 63% da radioatividade foi eliminada nas fezes e 19% foi recuperada na urina em voluntários sadios. Nesses voluntários, a média de eliminação da meia-vida de paricalcitol é cerca de 5 a 7 horas na faixa da dose estudada de 0,04 a 0,16 mcg/kg.

Populações especiais

Idosos: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes idosos com idade superior a 65 anos.

Crianças: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes com idade inferior a 18 anos.

Sexo: a farmacocinética de paricalcitol é independente do sexo.

Interações Medicamentosas

Um estudo in vitro indicou que paricalcitol não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A em concentrações acima de 50 nM (21 ng/mL) (aproximadamente 20 vezes maior do que o obtido após a maior dose testada). Em culturas primárias frescas de hepatócitos, a indução observada em concentrações de paricalcitol maiores que 50 nM foi menor que duas induções para CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A, onde os controles positivos resultaram em indução de seis a nove vezes. Portanto, não é esperado que paricalcitol iniba ou induza a eliminação de drogas metabolizadas por estas enzimas.

Interações de injeção de paricalcitol não foram estudados.

O efeito de múltiplas doses de cetoconazol administradas como 200 mg duas vezes ao dia por cinco dias na farmacocinética de paricalcitol cápsulas foi estudada em indivíduos sadios. A Cmax. de paricalcitol foi minimamente afetada, porém a AUC0-?aproximadamente dobrou na presença de cetoconazol. A meia-vida média do paricalcitol foi de 17,0 horas na presença de cetoconazol comparado com 9,8 horas quando paricalcitol é administrado isoladamente.

Resultados de eficácia

Estudos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 mostraram que paricalcitol suprime o paratormônio (PTHi) sem diferenças significativas na incidência de hipercalcemia ou hiperfosfatemia quando comparado com o placebo. No entanto, os níveis séricos de fósforo, cálcio e o produto Ca x P podem aumentar quando paricalcitol é administrado.

Em três estudos placebo-controlado1, Fase III, de 12 semanas, em pacientes com insuficiência renal crônica em diálise, paricalcitol foi introduzido a 0,04 mcg/kg, três vezes por semana. A dose foi aumentada em 0,04 mcg/kg, a cada duas semanas até que os níveis de PTHi diminuíssem pelo menos 30% sobre o valor basal, ou até que o quinto aumento levasse a uma dose de 0,24 mcg/kg, ou que o PTHi caísse para menos que 100 pg/mL, ou ainda, o produto Ca x P fosse maior que 75, num período de duas semanas, ou o cálcio sérico ultrapasse 11,5 mg/dL, em qualquer momento.

Os pacientes tratados com paricalcitol alcançaram uma redução média de PTHi de 30% em seis semanas. Nesses estudos, não houve diferença significativa na incidência de hipercalcemia ou de hiperfosfatemia entre pacientes tratados com paricalcitol e placebo. Os resultados destes estudos estão resumidos abaixo (Tabela 1):

TABELA 1

RESULTADOS DOS ESTUDOS1:

Em um estudo de 12 semanas2, Fase IV, duplo-cego, randomizado, multicêntrico, paricalcitol foi administrado em uma dose inicial de 0,04 mcg/kg ou de PTHi basal/80, três vezes por semana, para pacientes com insuficiência renal crônica (IRC estágio 5) em diálise. A dose foi aumentada em 2 mcg a cada 2 semanas até que os níveis de PTHi fossem reduzidos em 30% a 60% em relação aos níveis basais ou que o PTHi reduzisse para valores inferiores a 100 pg/dL, ou o produto Ca x P aumentasse para acima de 75 por duas mensurações consecutivas, ou o cálcio sérico se elevasse para níveis superiores a 11,5 mg/dL em qualquer momento. Os pacientes completariam o estudo se atingissem redução do PTH ? 30% em relação aos níveis basais em quatro mensurações consecutivas, ou se apresentassem um único episódio de hipercalcemia, ou completassem 12 semanas de tratamento. Não foram observados episódios de hipercalcemia em ambos os grupos de tratamento. Ambos os métodos de determinação da dose se mostraram seguros e efetivos. Os resultados estão apresentados abaixo (Tabela 2):

TABELA 2

RESULTADOS DO ESTUDO2:

Armazenagem

Zemplar® (paricalcitol) deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Observação: produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da administração quanto a material particulado e descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Soluções que não estejam límpidas e incolores não devem ser usadas. Descartar as porções não utilizadas.

Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Características físicas e organolépticas:

Zemplar® (paricalcitol) apresenta-se como solução aquosa estéril, límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres legais

MS: 1.9860.0008

Farm. Resp.: Carlos E. A. Thomazini

CRF-SP nº 24762

Fabricado por: Hospira SpA

Liscate – Itália

Importado por: AbbVie Farmacêutica Ltda.

Av. Guido Caloi, 1935, 1º andar, Bloco C – São Paulo -SP

CNPJ: 15.800.545/0001-50

Zemplar – Bula para o Paciente

1. INDICAÇÕES

Zemplar® (paricalcitol) é destinado para a prevenção e tratamento do hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência crônica dos rins.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por um aumento do hormônio produzido pelas paratireóides ? o paratormônio – associada a níveis inadequados de vitamina D. O nosso organismo obtém vitamina D através da síntese pela pele e da dieta. O paricalcitol, substância ativa do medicamento Zemplar® (paricalcitol), é uma substância semelhante à vitamina D e demonstra reduzir os níveis do hormônio paratireoidiano através da inibição da formação e secreção deste hormônio.

O tempo estimado para início da ação terapêutica deste medicamento é dependente dos níveis de hormônio paratireoidiano e da resposta individual de cada paciente. Consulte seu médico para orientação.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Zemplar® (paricalcitol) não deve ser administrado a pacientes com evidência de toxicidade por vitamina D, hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue) ou hipersensibilidade (alergia) a algum componente do produto.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

A superdosagem aguda de Zemplar® (paricalcitol) pode produzir hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue) e necessitar de cuidados de emergência. Durante o ajuste de dose, os níveis de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados pelo seu médico. Se hipercalcemia clinicamente significante se desenvolver, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento deve ser interrompido pelo médico. A administração contínua de paricalcitol pode expor os pacientes ao risco de hipercalcemia podendo levar a calcificação vascular generalizada e outras calcificações em tecidos moles. Se ocorrer, seu médico determinará o tratamento para a diminuição do cálcio no sangue.

Fosfatos ou compostos relacionados à vitamina D não devem ser ingeridos juntamente com o paricalcitol.

A toxicidade por digitálicos é potencializada por hipercalcemia de qualquer causa; desse modo, deve- se ter cautela quando compostos digitálicos são prescritos juntamente a paricalcitol. Lesões ósseas adinâmicas podem se desenvolver se os níveis de do paratormônio forem suprimidos em níveis anormais.

– Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso na Gravidez: não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Zemplar®(paricalcitol) deve ser administrado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na lactação: não se sabe se o paricalcitol é excretado no leite humano. O médico lhe dará a melhor orientação quanto a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento levando-seem consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: a segurança e a eficácia de paricalcitol em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso em idosos: estudos demonstraram que não houve grandes diferenças de eficácia e segurança entre pacientes com idade superior a 65 anos e pacientes mais jovens.

Insuficiência do fígado: o ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência do fígado leve a moderada. A influência da insuficiência hepática (do fígado) grave na ação de Zemplar®(paricalcitol) não foi avaliada.

Insuficiência dos rins: o procedimento de hemodiálise não interfere na eliminação de Zemplar®(paricalcitol) do organismo. No entanto, em comparação a voluntários sadios, pacientes com insuficiência crônica dos rins apresentam eliminação mais lenta do medicamento.

Interações medicamentosas:

Estudos específicos de interação medicamentosa e seu potencial de significância não foram conduzidos com Zemplar® (paricalcitol) injetável.

Deve-se ter cuidado ao administrar cetoconazol juntamente a Zemplar® (paricalcitol).

Medicamentos que contenham fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser utilizados concomitantemente a paricalcitol devido ao aumento do risco de hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue). A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos de tiazida e paricalcitol pode aumentar o risco de hipercalcemia.

Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em combinação com preparações de vitamina D, pois pode ocorrer hipermagnesemia (aumento acima do normal dos níveis de magnésio no sangue).

Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem ser administrados cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D, pois pode ocorrer aumento dos níveis alumínio no sangue e toxicidade de alumínio nos ossos.

Durante o ajuste de dose e antes que a dose de Zemplar® (paricalcitol) seja estabelecida, testes laboratoriais devem ser realizados com mais frequência. Uma vez que a dosagem tenha sido estabelecida, cálcio e fósforo devem ser medidos no mínimo mensalmente pelo seu médico. Recomenda-se que a medição do paratormônio seja realizada a cada três meses.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESSE MEDICAMENTO?

Zemplar® (paricalcitol) deve ser conservado em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Características físicas e organolépticas:

Zemplar® (paricalcitol) apresenta-se como solução aquosa estéril, límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Observação: produtos injetáveis devem ser inspecionados visualmente antes da administração, quanto a material particulado e descoloração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Soluções que não estejam límpidas e incolores não devem ser usadas.

Descartar as porções não utilizadas.

A via de administração usual de Zemplar® (paricalcitol) é pelo mesmo acesso utilizado para hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, Zemplar® (paricalcitol) deve ser administrado por via intravenosa, através de injeção lenta, com pelo menos 30 segundos de duração, para minimizar a dor.

Posologia

A dose máxima administrada com segurança é de 40 microgramas.

Dose inicial baseada na massa corpórea: a dose inicial recomendada de Zemplar® (paricalcitol) é de 0,04 mcg/kg a 0,1 mcg/kg (2,8 ? 7 mcg), administrada como dose in bolus, com pelo menos um dia de intervalo entre as doses, a qualquer momento durante a diálise.

Dose inicial baseada nos níveis hormonais: a dose inicial também pode ser calculada pela fórmula abaixo e administrada por via intravenosa como dose in bolus, com pelo menos um dia de intervalo entre as doses, a qualquer momento durante a diálise:

Dose inicial (microgramas) = nível basal de PTHi (pg/mL) 80

Ajuste da dose: durante qualquer período de ajuste de dose, o cálcio e fósforo devem ser monitorados mais frequentemente e, se níveis elevados de cálcio e/ou de fósforo forem observados, a dosagem deve ser ajustada até que estes parâmetros sejam normalizados. Se hipercalcemia for observada, a dosagem de Zemplar® (paricalcitol) deverá ser imediatamente reduzida ou interrompida até que este parâmetro seja normalizado. A seguir, Zemplar® (paricalcitol) deve ser reiniciado com uma dose menor. Se o paciente estiver utilizando quelante de fosfato a base de cálcio, a dose deve ser diminuída ou interrompida pelo médico, ou o paciente deve trocar para um quelante de fosfato não cálcico.

As doses poderão ser reduzidas quando os níveis do hormônio da paratireóide começarem a diminuir em resposta à terapia. Assim, a dosagem deve ser individualizada.

Se uma resposta satisfatória não for observada, a dose poderá ser elevada em 2 a 4 mcg, em intervalos de duas a quatro semanas.

É importante aderir a um regime dietético de suplementação de cálcio e restrição de fósforo. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas da elevação de cálcio.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

A interrupção repentina do tratamento com esse medicamento não causa efeitos desagradáveis, apenas cessará o efeito terapêutico.

Zemplar® (paricalcitol) deve ser usado sob a orientação e supervisão de um médico. A administração deste medicamento deve ser feita somente por pessoa experiente na aplicação de forma injetável de medicamentos.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião- dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

As seguintes reações adversas foram relatadas durante estudos clínicos:

O evento adverso mais comum associado com a terapia de Zemplar® (paricalcitol) foi a hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue) que pode ser minimizado pelo ajuste de dose adequado.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue).

Alterações do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia (dor de cabeça). Alterações gastrointestinais: hemorragia gastrintestinal (perda de sangue pelo estômago ou intestino), diarreia, constipação (prisão de ventre).

Alterações gerais e condições do local da administração: febre, calafrios, dor no local da injeção.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Infecções e infestações: pneumonia (infecção dos pulmões), gripe, infeção do trato respiratório superior, nasofaringite.

Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama. Alterações do sistema linfático e hematológico: anemia.

Alterações endócrinas: hipoparatireoidismo (diminuição da produção do hormônio da paratireóide). Alterações do metabolismo e nutrição: hipocalcemia (diminuição abaixo do normal dos níveis de cálcio no sangue), hiperfosfatemia (aumento acima do normal dos níveis de fosfato no sangue), diminuição do apetite.

Alterações psiquiátricas: delírio, estado confusional, agitação, insônia, nervosismo, inquietação. Alterações do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, síncope, mioclonia (contrações repentinas, incontroláveis e involuntárias do músculo), vertigem (tontura), hipoestesia (perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região), parestesia (sensações cutâneas subjetivas). Alterações visuais: conjuntivite (inflamação dos olhos).

Alterações cardíacas: parada cardíaca, flutter atrial (arritmias cardíacas originadas nos átrios do coração), palpitação (percepção de alteração das batidas do coração).

Alterações vasculares: hipotensão (pressão baixa), hipertensão (pressão alta).

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: edema (inchaço) pulmonar, dispneia (falta de ar), ortopneia (dificuldade respiratória quando a pessoa está deitada), tosse.

Alterações gastrointestinais: isquemia intestinal (falta de sangue no intestino), hemorragia retal, vômito, desconforto abdominal, boca seca.

Alterações de pele e tecido subcutâneo: alopécia (perda de cabelo), rash (vermelhidão) com prurido, prurido (coceira), sensação de queimação da pele, bolhas.

Alterações musculoesqueléticas, tecido conectivo e ósseo: artralgia (dor nas articulações), rigidez articular, mialgia (dor nos músculos), contrações musculares.

Alterações no sistema reprodutivo: disfunção erétil (impotência), dor nas mamas.

Alterações gerais e condições do local da administração: alterações na marcha, inchaço, astenia (fraqueza), mal estar, fadiga, condições agravadas.

Investigações: aumento da aspartato aminotransferase, teste laboratorial anormal, perda de peso.

Palpitação, hemorragia gastrointestinal, e calafrios são eventos adversos que foram observados em uma frequência maior que o placebo.

As seguintes reações adversas foram relatadas durante estudos clínicos e no período de pós- comercialização e não foi possível determinar a sua frequência.

Infecções e infestações: sépse (infecção generalizada), infecção vaginal.

Alterações do sistema linfático e hematológico: linfadenopatia (crescimento de um ou mais linfonodos (gânglios).

Alterações do sistema imunológico: hipersensibilidade (alergia), angioedema (inchaço localizado e auto-limitado das camadas mais profundas da pele), edema (inchaço) de laringe.

Alterações endócrinas: hiperparatireoidismo (aumento da produção do hormônio da paratireóide). Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalemia (aumento acima do normal dos níveis de potássio no sangue).

Alterações do sistema nervoso: indiferença (sem resposta) ao estímulo.

Alterações visuais: glaucoma, hiperemia ocular (aumento da quantidade de sangue nos olhos).

Alterações do ouvido e labirinto: desconforto no ouvido.

Alterações cardíacas: arritmia (alteração na velocidade ou ritmo do batimento cardíaco alterado).

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: chiado.

Alterações gastrointestinais: disfagia (dificuldade de deglutição), gastrite (inflamação do estômago), náusea (enjoo).

Alterações de pele e tecido subcutâneo: hirsutismo (crescimento excessivo de pelos), suores noturnos, rash (vermelhidão), urticária (alergia de pele).

Alterações gerais e condições do local da administração: desconforto no peito, dor no peito, edema (inchaço), sensação anormal, extravasamento no local da injeção, edema (inchaço) periférico, dor, sede.

Investigações: tempo de sangramento prolongado, frequência cardíaca irregular.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária ? NOTIVISA , disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

A superdosagem aguda de paricalcitol pode produzir hipercalcemia (aumento acima do normal dos níveis de cálcio no sangue), hipercalciúria (aumento acima do normal dos níveis de cálcio na urina), hiperfosfatemia (aumento acima do normal dos níveis de fosfato no sangue) e supressão elevada do hormônio da paratireóide e levar à necessidade de cuidados de emergência.

Zemplar® (paricalcitol) não é significativamente removido por diálise.

Durante o ajuste de dose, os níveis de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados pelo médico.

Quando os níveis plasmáticos de cálcio retornam ao limite da normalidade, a terapia com Zemplar®(paricalcitol) pode ser reiniciada com baixas doses. Se os níveis séricos de cálcio continuarem persistentes e acentuados, uma variedade de alternativas terapêuticas deve ser considerada pelo médico. Isto inclui o uso de drogas tais como fosfatos e corticosteroides bem como medidas para induzir a diurese (excreção de urina).

A solução de Zemplar® (paricalcitol) contém 30% v/v de propilenoglicol como excipiente. Casos isolados de depressão do Sistema Nervoso Central, hemólise (destruição dos glóbulos vermelhos) e acidose lática (acúmulo de ácido láctico no corpo) foram reportados como efeitos tóxicos associados à administração de propilenoglicol em altas doses. Embora não sejam esperados com a administração de Zemplar® (paricalcitol), já que ocorre eliminação do propilenoglicol durante o processo de diálise, deve-se considerar estes efeitos em situações de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Data da bula

06/09/2017