Bula do medicamento Tomudex

Tomudex – Bula do remédio

Tomudex com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Tomudex têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Tomudex devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Laboratório

Astrazeneca

Apresentação de Tomudex

Pó liófilo para infusão. emb. c/ 1 fr.-ampola de 2mg.

Tomudex – Indicações

Tratamento paliativo do câncer colo-retal avançado.

Contra-indicações de Tomudex

Tomudex não deve ser usado em gestantes, em mulheres que possam engravidar durante o tratamento ou que estejam amamentando. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com Tomudex (ver item Uso durante a gravidez e lactação).
Tomudex está contra-indicado para pacientes com insuficiência renal grave.

Advertências

Recomenda-se que Tomudex seja administrado apenas por um médico, ou sob sua supervisão, o qual deve ter experiência em quimioterapia antineoplásica e no tratamento dos efeitos tóxicos relacionados à quimioterapia. Os pacientes submetidos ao tratamento devem ser supervisionados apropriadamente, de modo que sinais de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas (particularmente diarréia) possam ser detectados e tratados imediatamente (ver item Posologia e Modo de Usar).

Como outros agentes citotóxicos desse tipo, é necessário ter cautela em pacientes com função deprimida da medula óssea, mal estado geral ou antes da radioterapia.
Os pacientes idosos são mais vulneráveis aos efeitos tóxicos de Tomudex. Deve-se ter um extremo cuidado para assegurar a monitorização adequada das reações adversas, especialmente os sinais de toxicidade gastrointestinal (diarréia ou mucosite).

Recomenda-se que a gestação seja evitada durante o tratamento e pelo menos por 6 meses depois do término do tratamento se um dos parceiros estiver recebendo Tomudex (ver item Uso durante a gravidez e lactação).

Uma proporção de Tomudex é excretada pelas fezes (ver item Farmacocinética), portanto pacientes que apresentem insuficiência hepática leve a moderada devem ser tratados com cautela.

Não é recomendado o tratamento com Tomudex em pacientes que apresentem insuficiência hepática grave.

Tomudex é um agente citotóxico e deve ser manuseado de acordo com os procedimentos normais adotados para esses agentes (ver item Instruções para uso e manuseio).

Uso na gravidez de Tomudex

A gravidez deve ser evitada se um dos parceiros estiver recebendo Tomudex. Recomenda-se também que a concepção seja evitada durante pelo menos 6 meses após término do tratamento.
Tomudex não deve ser usado durante a gestação nem em mulheres que possam engravidar durante o tratamento. A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com Tomudex.
Tomudex não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

Interações medicamentosas de Tomudex

Não foram realizados estudos clínicos específicos de interações entre drogas.

Leucovorina (ácido folínico), ácido fólico ou preparações vitamínicas contendo esses agentes, não devem ser usados imediatamente antes ou durante a administração de Tomudex, porque podem interferir em sua ação.

Há estudos clínicos em andamento para avaliar o uso de Tomudex em associação com outras terapias antineoplásicas.

Tomudex apresenta 93% de ligação às proteínas plasmáticas e, embora tenha o potencial de interagir com drogas que apresentam uma ligação protéica igualmente elevada, não foram observadas interações de deslocamento com a varfarina in vitro. Os dados sugerem que a secreção tubular ativa possa contribuir para a excreção renal de raltitrexede, indicando uma interação potencial com outras drogas secretadas ativamente, como antiinflamatórios não-esteroidais. Entretanto, a revisão dos dados de segurança dos estudos clínicos não revelou evidências de interações clinicamente relevantes em pacientes tratados com Tomudex que também receberam antiinflamatórios não-esteroidais, varfarina e outras drogas geralmente prescritas.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Tomudex

Como ocorre com outras drogas citotóxicas, Tomudex pode estar associado com certas reações adversas. Entre elas, incluem-se principalmente efeitos reversíveis no sistema hematopoiético, nas enzimas hepáticas e no trato gastrointestinal.
Os efeitos listados abaixo foram descritos como possíveis reações adversas medicamentosas, ocorrendo a uma incidência de 2% ou mais em pacientes com câncer colo-retal tratados com Tomudex nos estudos clínicos:
Sistema Gastrointestinal
Os efeitos mais freqüentes foram náuseas (57%), vômitos (35%), diarréia (36%) e anorexia (26%). Os menos freqüentes foram mucosite, estomatite, úlceras orais, dispepsia e constipação. Muito raramente foi observado sangramento gastrointestinal que pode estar associado com mucosite e/ou trombocitopenia.
A diarréia geralmente tem uma intensidade leve ou moderada (graus 1 e 2 da OMS) e ocorre a qualquer momento após a administração de Tomudex. Entretanto, pode ocorrer diarréia grave (graus 3 e 4 da OMS) e esta pode estar associada a uma supressão hematológica concomitante, especialmente leucopenia (em particular neutropenia). Pode ser necessário suspender o tratamento ou reduzir a dose, de acordo com o grau de toxicidade (ver item Posologia e Modo de Usar).
As náuseas e os vômitos geralmente são leves (graus 1 e 2 da OMS), ocorrendo geralmente na primeira semana após a administração de Tomudex, e são responsivos aos antieméticos.
Sistema Hematopoiético
Foram relatadas leucopenia (em particular neutropenia), anemia e trombocitopenia, isoladas ou associadas, como possíveis reações adversas nos estudos clínicos (21%, 16% e 5% dos pacientes, respectivamente). Essas reações geralmente são leves a moderadas e ocorrem na primeira ou segunda semana depois do tratamento, recuperando-se na terceira semana.
Podem ocorrer leucopenia (em particular neutropenia) (graus 3 e 4 da OMS) e trombocitopenia (grau 4 da OMS) graves, com risco de vida ou fatais, especialmente se associadas a sinais de toxicidade gastrointestinal.
Metabólicas e Nutricionais
Têm sido relatadas elevações reversíveis na TGO e na TGP como reações adversas em estudos clínicos (14% e 14% dos pacientes, respectivamente). Essas alterações habitualmente são assintomáticas e auto-limitadas quando não estão associadas com a progressão da neoplasia maligna subjacente. Outros efeitos menos freqüentes são perda de peso, desidratação, edema periférico, hiperbilirrubinemia e elevações na fosfatase alcalina.
Sistema Músculo-Esquelético e Sistema Nervoso
Artralgia e hipertonia (geralmente cãibras musculares) foram relatadas como possíveis reações adversas medicamentosas em menos de 2% dos pacientes que receberam Tomudex nos estudos clínicos.
Pele, Anexos Cutâneos e Sentidos Especiais
O exantema foi relatado com freqüência nos estudos clínicos (13% dos pacientes), algumas vezes associado à prurido. Outros efeitos menos freqüentes foram descamação, alopecia, sudorese, distúrbio do paladar e conjuntivite.
Organismo
Os efeitos mais freqüentes nos estudos clínicos foram astenia (46% dos pacientes) e febre (20%), que geralmente foram leves a moderadas, ocorrendo na primeira semana após a administração de Tomudex, e foram reversíveis. Pode ocorrer astenia grave associada a mal-estar e a uma síndrome semelhante a gripe (flu-like syndrome-). Outros efeitos menos freqüentes foram dor abdominal, dor, cefaléia, celulite e septicemia.

Tomudex – Posologia

Adultos

A dose de Tomudex é calculada com base na área de superfície corporal. São recomendados 3 mg/m², administrados por via intravenosa, como infusão intravenosa única breve em 50 a 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de solução de glicose a 5% (dextrose). Recomenda-se que a infusão seja administrada durante um período de 15 minutos. Outras drogas não devem ser misturadas com Tomudex no mesmo recipiente da infusão. Na ausência de toxicidade, o tratamento pode ser repetido em intervalos de 3 semanas.

Não se recomenda aumentar a dose de 3 mg/m², visto que doses mais elevadas têm sido associadas ao aumento da incidência de toxicidade fatal ou com risco de vida para o paciente.

Antes do início do tratamento e de cada tratamento subseqüente, devem ser feitos hemograma completo (incluindo contagem diferencial e plaquetas) e dosagem de transaminases hepáticas, bilirrubina e creatinina séricas. O número total de leucócitos deve ser superior a 4.000/mm³, o de neutrófilos superior a 2.000/mm³ e o de plaquetas a 100.000/mm³ antes do tratamento. Se ocorrerem efeitos tóxicos, a dose subseqüente deverá ser suspensa até que os sinais de efeitos tóxicos regridam. Em particular, os sinais de toxicidade gastrointestinal (diarréia ou mucosite) e de toxicidade hematológica (neutropenia ou trombocitopenia) devem estar resolvidos completamente antes do início do tratamento subseqüente. Os pacientes que desenvolverem sinais de toxicidade gastrointestinal deverão ser submetidos a monitorização, com hemogramas completos pelo menos semanais para detecção de sinais de toxicidade hematológica.

Com base no pior grau de toxicidade gastrointestinal e hematológica observado no tratamento prévio e desde que essa toxicidade tenha se resolvido completamente, recomendam-se as seguintes reduções posológicas para o tratamento subseqüente:

· redução de 25% na dose em pacientes com toxicidade hematológica de grau 3 da OMS (neutropenia ou trombocitopenia) ou toxicidade gastrointestinal de grau 2 da OMS (diarréia ou mucosite).

· redução de 50% na dose em pacientes com toxicidade hematológica de grau 4 da OMS (neutropenia ou trombocitopenia) ou toxicidade gastrointestinal de grau 3 da OMS (diarréia ou mucosite).

Uma vez que a redução posológica tenha sido adotada, deve ser mantida em todas as doses subseqüentes.

O tratamento deve ser suspenso na presença de toxicidade gastrointestinal de grau 4 da OMS (diarréia ou mucosite) ou toxicidade gastrointestinal de grau 3 da OMS associada com toxicidade hematológica de grau 4 da OMS. Os pacientes com esses efeitos tóxicos devem ser tratados imediatamente com medidas de suporte padronizadas, incluindo hidratação intravenosa e medidas de suporte relativo a medula óssea. Além disso, os dados pré-clínicos sugerem que se deva considerar a administração de leucovorina (ácido folínico). Com base na experiência clínica com outros antifolatos, a leucovorina pode ser administrada na dose de 25 mg/m², por via intravenosa, com intervalos de 6 horas, até a resolução dos sintomas. O uso adicional de Tomudex nesses pacientes não é recomendado.

É essencial que o esquema de redução posológica seja seguido rigorosamente, visto que o potencial de toxicidade com risco de vida ou fatal aumenta se a dose não for reduzida ou se o tratamento não for interrompido quando apropriado.

Idosos

Posologia e administração recomendadas para adultos. Entretanto, como ocorre com outros citotóxicos, Tomudex deve ser usado com cautela em pacientes idosos (ver item Precauções e Advertências).

Crianças

Tomudex não é recomendado para uso em crianças, visto que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesse grupo de pacientes.

Insuficiência renal

Para pacientes com creatinina sérica anormal, antes do primeiro tratamento ou de qualquer tratamento subseqüente deve-se medir ou calcular o clearance de creatinina. Em pacientes com creatinina sérica normal, quando esta não se correlacionar bem com seu clearance devido a fatores tais como idade ou perda de peso, o mesmo procedimento deve ser seguido. Se o clearance de creatinina for 65 ml/min 55 a 65 ml/min 25 a 54 ml/min Tomudex não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave, icterícia clínica ou hepatopatia descompensada e seu uso nesses pacientes não é recomendado.

Superdosagem

Não existem antídotos disponíveis comprovados clinicamente. Se ocorrer a administração inadvertida ou acidental de uma dose excessiva, os dados pré-clínicos sugerem que se considere a administração de leucovorina. A partir da experiência clínica com outros antifolatos, a leucovorina pode ser administrada na dose de 25 mg/m², por via intravenosa, em intervalos de 6 horas. À medida que o tempo entre a administração de Tomudex e a administração de leucovorina aumenta, sua eficácia em reduzir a toxicidade pode diminuir.

É provável que as manifestações esperadas da superdosagem sejam uma forma exagerada das reações medicamentosas adversas previstas com a administração da droga. Por essa razão, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para detecção de sinais de toxicidade gastrointestinal e hematológica. Devem ser empregados o tratamento sintomático e as medidas de suporte padronizadas para o tratamento desses efeitos tóxicos.

Tomudex – Informações

O raltitrexato é um análogo do folato que pertence à família dos anti-metabólitos e possui uma potente atividade inibitória contra a enzima timidilato sintase (TS). Comparado a outros anti-metabólitos, tais como 5-fluorouracil ou metotrexato, o raltitrexato age como um inibidor direto e específico da TS. A TS é uma enzima básica na síntese de novo do trifosfato de timidina (TTP), um nucleotídio necessário exclusivamente para a síntese do ácido desoxirribonucléico (DNA). A inibição da TS resulta na fragmentação do DNA e em morte celular. O raltitrexato é levado para dentro das células através de um transportador de folato reduzido. Em seguida, é poliglutamatado extensivamente pela enzima folilpoliglutamato sintetase (FPGS) à formas de poliglutamato que são retidas nas células e são inibidores ainda mais potentes da TS. A poliglutamação do raltitrexato aumenta a potência inibitória sobre a TS e a duração da inibição de TS nas células, as quais podem melhorar a atividade antitumoral. A poliglutamação também pode contribuir para aumentar a toxicidade, em virtude da retenção da droga nos tecidos normais.