Inibidor para tratar tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos

O inibidor multitargeted da tirosina quinase (TKI) lenvatinibe induziu uma forte resposta tumoral em pacientes com tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos avançados previamente tratados (GEP-TNEs), de acordo com os resultados de um estudo de fase II na Europa.

Neste estudo multicêntrico aberto envolvendo 111 pacientes, o tratamento com lenvatinibe (Lenvima) levou a uma taxa de resposta geral (ORR) de 29,9%, com uma ORR particularmente alta – 44,2% – em pacientes com TNEs pancreáticos, relatou Jaume Capdevila, MD, PhD, do Hospital Universitário Vall Hebron em Barcelona, ​​e colegas.

“Este estudo fornece novas evidências para a eficácia do lenvatinibe em pacientes com progressão da doença após o tratamento com outros agentes direcionados, sugerindo o valor potencial no tratamento de GEP-TNEs avançados”, escreveram eles no Journal of Clinical Oncology.

Foi há uma década este mês que o FDA aprovou maleato de sunitinibe (Sutent), outro TKI multitargetado, como a primeira terapia anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) direcionada para tratar TNEs pancreáticos progressivos bem diferenciados em pacientes com TNEs pancreáticos não ressecáveis ​​localmente avançados ou doença metastática.

Desde então, os pesquisadores têm avaliado os TKIs de nova geração que têm como alvo os receptores de VEGF (VEGFRs), entre outros receptores, tanto em TNEs pancreáticos quanto não pancreáticos.

O lenvatinibe tem como alvo o VEGFR 1-3, os receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) 1-4 e o receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas.

Capdevila e colegas observaram que estudos demonstraram que ele é particularmente potente contra o FGFR-1, que é um dos principais impulsionadores da resistência a medicamentos antiangiogênicos, “sugerindo que também poderia reverter a resistência primária e adquirida a tratamentos anti-VEGFR ou a outros agentes direcionados.”

Detalhes do estudo

De setembro de 2015 a março de 2017, 111 pacientes foram incluídos no estudo envolvendo 21 centros em quatro países europeus, 55 tinham TNEs pancreáticos de grau 1-2 confirmados histologicamente, enquanto 56 tinham TNE gastrointestinais. Os pacientes foram tratados com lenvatinibe 24 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou intolerância ao tratamento. O acompanhamento médio foi de 23 meses.

A ORR foi de 16,4% para pacientes com TNE gastrointestinais. A duração média da resposta foi de 19,9 meses para pacientes com TNEs pancreáticos e 33 meses para TNEs gastrointestinais. A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) para a coorte completa foi de 15,7 meses.

Esses resultados se comparam favoravelmente aos resultados de PFS relatados em estudos de fase III, incluindo aqueles que avaliaram sunitinibe e surufatinibe, observaram os autores.

“Curiosamente, a ORR em TNEs pancreáticos foi de 44%, uma taxa nunca vista antes com agentes direcionados”, disse Jonathan Strosberg, MD, chefe da divisão de tumor neuroendócrino do Moffitt Cancer Center em Tampa.

Strosberg, que não estava envolvido nesta pesquisa, observou que a população do estudo era composta de pacientes com pré-tratamento pesado e que 29% haviam recebido sunitinibe antes. “Em contraste, as taxas de resposta com outros TKIs têm sido <20% nesta população, mesmo em populações menos tratadas. A ORR para TNEs gastrointestinais foi mais modesta, mas ainda impressionante”, acrescentou.

Os eventos adversos de grau 3/4 mais comuns incluíram hipertensão (22,7%), fadiga (13,9%) e diarreia (10,9%). Além disso, 81% dos pacientes necessitaram de pelo menos uma redução da dose, enquanto 92,8% necessitaram de pelo menos uma interrupção temporária do tratamento.

“Isso sugere que doses iniciais mais baixas podem ser consideradas nesta população e que é necessário monitorar de perto a pressão arterial”, disse Strosberg.

Os resultados deste estudo “sugerem que o lenvatinibe é mais do que apenas um competidor ‘eu também’ do sunitinibe”, observou ele. “Na verdade, parece ter atividade superior, potencialmente devido à sua capacidade de atingir os receptores VEGF e FGF. Além disso, parece ter atividade em pacientes que progrediram com sunitinibe. Estudos randomizados de fase III com esta droga são necessários, tanto para TNEs pancreáticos e gastrointestinais/pulmonares.”

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O estudo original foi publicado no Journal of Clinical Oncology

* “Lenvatinib in Patients With Advanced Grade 1/2 Pancreatic and Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors: Results of the Phase II TALENT Trial (GETNE1509)” – 2021

Autores do estudo: Jaume Capdevila, MD, PhD, Nicola Fazio, MD, PhD, Carlos Lopez, MD, PhD, Alexandre Teulé, MD, Juan W. Valle, MD, Salvatore Tafuto, MD, Ana Custodio, MD, Nicholas Reed, MD, Markus Raderer, MD, Enrique Grande, MD, PhD, Rocio Garcia-Carbonero, MD, Paula Jimenez-Fonseca, MD, Jorge Hernando, MD, PhD, Alberto Bongiovanni, MD, Francesca Spada, MD, PhD, Vicente Alonso, MD, PhD, Lorenzo Antonuzzo, MD, PhD, Andrea Spallanzani, MD, Alfredo Berruti, MD, Adelaida La Casta, MD, Isabel Sevilla, MD, Patrizia Kump, MD, PhD, Dario Giuffrida, MD, Xavier Merino, MD, Lorena Trejo, MD, PhD, Pablo Gajate, MD, PhD, Ignacio Matos, MD, PhD, Angela Lamarca, MD, PhD, Toni Ibrahim, MD – 10.1200/JCO.20.03368