Nova insulina monomérica age imediatamente após a injeção!

Pesquisadores da Universidade de Stanford estão desenvolvendo uma nova insulina, a insulina monomérica que começa a agir quase imediatamente após a injeção, potencialmente trabalhando quatro vezes mais rápido que as formulações comerciais atuais de insulina de ação rápida.

Uma nova insulina

Os pesquisadores se concentraram na chamada insulina monomérica, que possui uma estrutura molecular que, segundo a teoria, deve permitir que ela atue mais rapidamente do que outras formas de insulina. O problema é que a insulina monomérica é muito instável para uso prático. Assim, para realizar o potencial ultra-rápido dessa insulina, os pesquisadores se basearam em algumas mágicas da ciência dos materiais.

“As próprias moléculas de insulina são boas, então queríamos desenvolver um ‘pó mágico’ que você adiciona em um frasco que ajudaria a corrigir o problema de estabilidade. As pessoas geralmente se concentram nos agentes terapêuticos em uma formulação de medicamento, mas, concentrando-se apenas nos aditivos de desempenho – partes que antes eram conhecidas como ‘ingredientes inativos’ – podemos obter grandes avanços na eficácia geral do medicamento”, disse Eric Appel, professor assistente de ciência e engenharia de materiais em Stanford.

Após a triagem e teste de uma grande biblioteca de polímeros aditivos, os pesquisadores descobriram um que poderia estabilizar a insulina monomérica por mais de 24 horas em condições estressantes. (Em comparação, a insulina de ação rápida comercial permanece estável por seis a dez horas nas mesmas condições).

Os pesquisadores confirmaram a ação ultra-rápida de sua formulação em porcos diabéticos. Agora, os pesquisadores estão realizando testes adicionais na esperança de se qualificar para ensaios clínicos em humanos.

A insulina monomérica

As formulações comerciais atuais de insulina contêm uma mistura de três formas: monômeros, dímeros e hexâmeros. Os cientistas assumiram que os monômeros seriam os mais úteis no corpo, mas, dentro dos frascos, as moléculas de insulina são atraídas para a superfície do líquido, onde se agregam e se tornam inativas. (Os hexâmeros são mais estáveis ​​no frasco, mas demoram mais para trabalhar no corpo, porque primeiro precisam se decompor em monômeros para se tornarem ativos.) É aqui que o “pó mágico” – um polímero personalizado que é atraído pelo ar / interface de água – entra.

“Nós nos concentramos em polímeros que iriam preferencialmente a essa interface e agiriam como uma barreira entre qualquer molécula de insulina que tentasse se reunir lá”, disse Joseph Mann, estudante de pós-graduação no laboratório Appel e co-autor principal do artigo. Fundamentalmente, o polímero pode fazer isso sem interagir com as próprias moléculas de insulina, permitindo que a droga tenha efeito desimpedido.

Encontrar o polímero certo com as propriedades desejadas foi um longo processo que envolveu uma viagem de três semanas à Austrália, onde um robô de movimento rápido criou aproximadamente 1500 candidatos preliminares. Isto foi seguido pelo processamento e teste individual à mão em Stanford para identificar polímeros que exibiram com sucesso o comportamento de barreira desejado.

Os 100 primeiros candidatos não estabilizaram a insulina comercial em testes, mas os pesquisadores continuaram. Eles encontraram seu polímero mágico apenas semanas antes de serem programados para realizar experimentos com porcos diabéticos.

“Parecia que não havia nada acontecendo e, de repente, houve um momento brilhante… e um prazo de alguns meses. No momento em que obtivemos um resultado encorajador, tivemos que começar a correr”, disse Mann.

Na insulina comercial – que normalmente permanece estável por cerca de 10 horas em testes acelerados de envelhecimento – o polímero aumentou drasticamente a duração da estabilidade por mais de um mês. O próximo passo foi ver como o polímero afetava a insulina monomérica, que por si só se agrega em 1-2 horas. Foi mais uma vitória bem-vinda quando os pesquisadores confirmaram que sua formulação poderia permanecer estável por mais de 24 horas sob estresse.

“Em termos de estabilidade, demos um grande passo atrás, tornando a insulina monomérica. Depois, adicionando nosso polímero, encontramos mais que o dobro da estabilidade do atual padrão comercial”, disse Caitlin Maikawa, do laboratório Appel e co-autora do artigo.

Os pesquisadores puderam avaliar sua nova formulação de insulina monomérica em porcos diabéticos – o modelo animal não humano mais avançado – e descobriram que a insulina atingia 90% de seu pico de atividade dentro de cinco minutos após a sua injeção. Para comparação, a insulina de ação rápida comercial começou a mostrar atividade significativa somente após 10 minutos. Além disso, a atividade monomérica da insulina atingiu o pico em cerca de 10 minutos, enquanto a insulina comercial levou 25 minutos. Nos seres humanos, essa diferença pode se traduzir em uma diminuição de quatro vezes no tempo que a insulina leva para atingir o pico de atividade.

“Quando fiz os exames de sangue e comecei a plotar os dados, quase não conseguia acreditar em como era bom”, disse Maikawa.

“É realmente sem precedentes. Esse tem sido o principal objetivo de muitas grandes empresas farmacêuticas há décadas”, disse Appel, autor sênior do artigo.

A insulina monomérica também terminou sua ação mais cedo. A atividade inicial e final mais cedo facilita o uso de insulina pelas pessoas em coordenação com os níveis de glicose nas refeições para gerenciar adequadamente seus níveis de açúcar no sangue.

Um sucesso multifacetado

Os pesquisadores planejam solicitar a aprovação da Administração de Alimentos e Medicamentos para testar sua formulação de insulina em ensaios clínicos com participantes humanos (embora ainda não estejam planejados estudos e eles não estejam buscando participantes no momento). Eles também estão considerando outros usos para o polímero, considerando o quão significativamente aumentou a estabilidade da insulina comercial.

Como a formulação de insulina é ativada tão rapidamente – e, portanto, mais parecida com a insulina em uma pessoa sem diabetes -, os pesquisadores estão entusiasmados com a possibilidade de ajudar o desenvolvimento de um dispositivo de pâncreas artificial que funciona sem a necessidade de intervenção do paciente nas refeições.

 

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Os resultados foram publicados na Science Translational Medicine.

* “An ultrafast insulin formulation enabled by high-throughput screening of engineered polymeric excipients” – 2020.

Autores do estudo: Joseph L. Mann, Caitlin L. Maikawa, Anton A. A. Smith, Abigail K. Grosskopf, Sam W. Baker, Gillie A. Roth, Catherine M. Meis, Emily C. Gale, Celine S. Liong, Santiago Correa, Doreen Chan, Lyndsay M. Stapleton, Anthony C. Yu, Ben Muir, Shaun Howard, Almar Postma, Eric A. Appel – 10.1126/scitranslmed.aba6676