Pesquisadores mostram ineficácia de inibidor para tratar câncer retal

Um ensaio randomizado mostrou que adicionar um inibidor de PD-1 à quimioterapia e radioterapia neoadjuvante não conseguiu melhorar um substituto específico do câncer retal para a sobrevivência em pacientes com doença localmente avançada.

A adição de pembrolizumabe (Keytruda) melhorou a pontuação retal neoadjuvante média (NAR) em 2,55 pontos em relação ao tratamento convencional com quimioterapia FOLFOX neoadjuvante seguida por quimiorradiação (CRT) com capecitabina.

A diferença não atingiu a meta de melhoria pré-especificada e os principais endpoints secundários e exploratórios também não melhoraram significativamente.

O braço do pembrolizumabe também teve mais eventos adversos  de grau ≥3, relatou Osama Rahma, MD, do NRG Oncology e do Dana-Farber Cancer Institute em Boston, no encontro virtual do Gastrointestinal Cancers Symposium.

“Embora tenha havido um aumento numérico na resposta patológica completa, não atingiu significância estatística”, disse Rahma. “O perfil de segurança foi coerente com o CRT e pembrolizumabe. Embora os pacientes em ambos os braços tivessem exposição semelhante à quimioterapia e à radioterapia, 54% dos pacientes não receberam as seis doses planejadas de pembrolizumabe.”

Em um comentário prospectivo, o convidado John Krauss, MD, do Centro Médico da Universidade de Michigan em Ann Arbor, perguntou: “O que podemos fazer de diferente?”. Utilizando como referência a experiência clínica no melanoma, ele sugeriu a inibição do checkpoint de combinação como uma opção atraente.

“Sabemos com o melanoma metastático que a combinação precoce de ipilimumabe (Yervoy) e nivolumabe (Opdivo) é superior ao ipilimumabe ou nivolumabe sozinho, e talvez até 40% dos pacientes estão tendo uma cura de longo prazo com esta combinação”, disse Krauss. “Sabemos que o ipilimumabe-nivolumabe funciona melhor em pacientes com câncer colorretal instáveis ​​por microssatélites. Quase 80% dos pacientes apresentam uma redução no tumor desde o início. Portanto, talvez precisemos aplicar o ipilimumabe-nivolumabe em vez de apenas a inibição de PD-1 sozinha.”

“Finalmente, sabemos que o ipilimumabe-nivolumabe pode causar algumas respostas em pacientes com câncer colorretal em estágio inicial deficiente no reparo de incompatibilidade precoce. Claramente, este trabalho é algo a ser adicionado”, afirmou ele.

Características do estudo

O paradigma de tratamento trimodal atual para câncer retal localmente avançado consiste em TRC neoadjuvante, seguido por cirurgia e quimioterapia adjuvante. No entanto, 25%-70% dos pacientes em vários estudos não recebem quimioterapia adjuvante. Como resultado, a terapia neoadjuvante total (TNT) surgiu como uma opção para garantir que todos os pacientes recebam terapia sistêmica, disse Rahma.

Apesar da recaída loco-regional em apenas 5%-6% dos pacientes, a sobrevida em longo prazo após o TNT é de apenas 65%, ele continuou.

Dado o grande volume de evidências que apoiam os efeitos imunomoduladores da radioterapia, os pesquisadores levantaram a hipótese de que a resistência à imunoterapia no câncer colorretal poderia ser superada pela combinação de CRT e um agente anti-PD-1.

Rahma relatou resultados do NRG-GI002, uma plataforma de ensaio clínico randomizado de fase II para testar novos agentes em combinação com o neoadjuvante FOLFOX, seguido de CRT. O primeiro ensaio da plataforma mostrou que adicionar o inibidor de PARP veliparib (ABT-888) ao TNT não melhorou significativamente a pontuação NAR em comparação ao TNT padrão.

Os pacientes elegíveis tinham adenocarcinoma retal em estágio II-III localmente avançado. O endpoint NAR combina o status nodal patológico com o downstaging do tumor para refletir a resposta do tumor em uma escala contínua de 0 a 100, com uma pontuação mais baixa representando um melhor resultado.

Os investigadores presumiram que a adição de pembrolizumabe ao TNT reduziria um escore NAR médio de 14,32 (derivado de resultados de estudos anteriores) em 4,70, o que se correlacionaria aproximadamente com uma redução de 18% no risco de mortalidade e um aumento absoluto de 3,3% no total de 5 anos sobrevivência (OS).

De 185 pacientes randomizados, 155 (83,8%) completaram os oito ciclos planejados de FOLFOX, 146 (78,9%) completaram a CRT de acordo com o protocolo e 137 (74%) completaram a cirurgia e eram elegíveis para análise NAR.

No braço experimental, 37 dos 81 (46%) pacientes avaliáveis ​​receberam as seis doses planejadas de pembrolizumabe e 21 (26%) receberam cinco doses. Os dois braços de tratamento não tiveram diferenças significativas na administração de CRT.

Os pacientes no braço de controle tiveram uma pontuação NAR média de 14,08, que diminuiu para 11,53 com a adição de pembrolizumabe. Outros desfechos também não diferiram significativamente entre os braços controle e experimental:

• CR patológica: 29,4% vs 31,9%
• CR clínica: 13,6% vs 13,9%
• Ressecção R0: 89,4% vs 94,0%
• Cirurgia de preservação do esfíncter: 71% vs 59,4%

Eventos adversos de grau ≥3 ocorreram com mais frequência no braço do pembrolizumabe durante a quimioterapia (51% vs 41%, incluindo um efeito adverso fatal em cada grupo), durante a CRT (48,2% vs 37,3%) e no pós-operatório (35,6% vs 23,8%).

“Estudos de correlação genômica e imunológica em andamento irão explorar ainda mais os mecanismos de resistência imunológica e informar futuros braços de TNT”, disse Rahma. “A sobrevida livre de doença e a sobrevida geral não estão maduras e serão apresentadas no futuro.”

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O estudo original foi publicado no Gastrointestinal Cancers Symposium

* “NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy (TNT) in locally advanced rectal cancer: Pembrolizumab experimental arm initial results” – 2021

Autores do estudo: Rahma OE, et al – Estudo