Tratamentos à base de bactérias para tratar infecção recorrente
Dois tratamentos à base de bactérias para infecção recorrente por Clostridioides difficile mostraram resultados positivos em ensaios clínicos randomizados em estágio final, trazendo-os um passo mais perto da clínica.
Os estudos testaram misturas proprietárias de agentes bacterianos que colonizam o trato intestinal e impedem o C. difficile de prosperar, e foram relatados no encontro virtual da Digestive Disease Week (DDW).
Um, RBX2660, compreende bactérias vivas e entregue via enema. Seu fabricante, uma unidade Ferring conhecida como Rebiotix, disse pouco publicamente sobre sua composição exata. O outro produto, SER-109, é uma mistura oral de esporos bacterianos Firmicutes.
Um investigador nos ensaios RBX2660 disse que o tratamento é semelhante em conceito ao transplante de microbiota fecal, mas supera algumas das limitações dessa abordagem.
O transplante fecal, no qual o material é obtido de doadores humanos, é inerentemente variável, o que significa que os resultados são difíceis de reproduzir de forma confiável, observou Paul Feuerstadt, MD, da Universidade de Yale em New Haven, Connecticut. “O que buscamos é um perfil de segurança e eficácia mais previsível”, disse ele, com “um produto produzido farmaceuticamente” que forneça resultados consistentes.
Na DDW, Christine Lee, MD, da Vancouver Island Health Authority em British Columbia, apresentou os resultados do estudo principal de fase III do RBX2660, chamado PUNCH CD3, envolvendo 320 pacientes randomizados 2:1 para doses únicas do produto ativo ou placebo salino.
Os pacientes que apresentaram recorrência em 8 semanas foram considerados falhas de tratamento e foram reatribuídos para RBX2660 aberto ou outra terapia de C. diff. Aqueles sem recorrência de curto prazo – pouco menos de 270 – foram acompanhados por 6 meses.
As taxas de sucesso do tratamento foram de 70,4% com RBX2660 versus 58,1% com placebo, levando a uma probabilidade de 98,6% de superioridade em um modelo bayesiano, Lee relatou.
Diferenças numericamente maiores no risco de recorrência foram observadas em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com os mais jovens (12,7 vs 7,3 pontos, não estatisticamente significativo).
Os dados brutos também sugeriram que o benefício estava concentrado nos homens – com uma vantagem de eficácia de 18,7 pontos percentuais em relação ao placebo, em comparação com apenas 4,4 pontos entre as mulheres – mas essa diferença também não atingiu significância estatística.
Não houve diferença estatisticamente significativa na eficácia entre os pacientes com mais de três episódios anteriores de C. diff versus três ou menos, mesmo que as estimativas pontuais sugerissem que os pacientes com mais de três episódios anteriores eram mais propensos a responder a RBX2660 (16,1 vs diferenças de 5,4 pontos percentuais em relação ao placebo). No geral, parecia que o ensaio não tinha potência suficiente para essas análises de subgrupo.
Lee disse que “nenhuma diferença significativa” foi observada em eventos adversos entre RBX2660 e placebo. Entre os 267 pacientes avaliados quanto à segurança, ocorreu um total de 368 eventos, principalmente sintomas gastrointestinais leves a moderados (Lee não os separou por atribuição de tratamento).
Dois pacientes no grupo RBX2660 retiraram-se prematuramente devido à diarreia, mas os investigadores determinaram que não estava relacionado com o tratamento em nenhum dos casos.
Os resultados provisórios de um ensaio RBX2660 aberto separado, PUNCH CD3 OLS, também foram relatados na DDW em uma apresentação. Este estudo está usando critérios de elegibilidade “menos restritivos” do que no estudo randomizado em uma tentativa de capturar mais de uma “população de pacientes do mundo real”, explicaram os pesquisadores.
Em particular, os pacientes com síndrome do intestino irritável e doença inflamatória do intestino foram autorizados a se inscrever, enquanto foram excluídos do PUNCH CD3, disse o coautor Sahil Khanna, MBBS, da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota.
Detalhes do estudo
Com 125 tratados até agora no estudo – a inscrição está em andamento com uma meta final de cerca de 500 – a eficácia parece ser muito semelhante à observada no estudo principal PUNCH CD3. Cerca de 75% dos inscritos inicialmente permaneceram livres de recorrência em 8 semanas, e 74% daqueles não tiveram episódios por 6 meses. As descobertas de segurança também foram semelhantes, sem eventos graves relacionados ao tratamento.
Os resultados com SER-109, o produto de esporos bacterianos orais, foram praticamente os mesmos. Estes vieram de um estudo denominado ECOSPOR-III, no qual 182 pacientes foram randomizados 1:1 para o agente ativo ou placebo.
Conforme relatado por Louis Korman, MD, da Capital Digestive Care em Washington, e colegas a randomização resultou em pacientes designados para SER-109 com tendências mais jovens e mais mulheres, e também mais propensos a ter três ou mais C. diff anterior episódios.
Tal como acontece com os ensaios RBX2660, os pacientes foram avaliados inicialmente 8 semanas após a dosagem inicial (o paciente recebeu quatro cápsulas por dia durante 3 dias após a randomização), momento em que 40% do grupo de placebo desenvolveram recorrência, em comparação com 13% dos que receberam SER -109, para um risco relativo de 0,32.
O SER-109 manteve essa vantagem até a semana 24 do estudo: 47% de recorrência com placebo versus 21% com o agente ativo. As análises de subgrupos confirmaram a vantagem para participantes com 65 anos ou mais e para aqueles que haviam recebido vancomicina ou fidaxomicina anteriormente.
Quase todos os participantes apresentaram EAs relacionados ao tratamento, mas estes ocorreram em taxas semelhantes em ambos os braços do estudo, tanto em geral quanto para sintomas específicos. Nenhum sinal de segurança especial para SER-109 foi observado.
Nem Rebiotix nem Seres anunciaram planos específicos para submeter aplicações para aprovação de marketing.
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O estudo original foi publicado no Digestive Disease Week
* “Interim analysis of a phase 3 open-label study indicates safety and efficacy of RBX2660, an investigational live biotherapeutic, in a “real-world” population of patients with recurrent Clostridioides difficile infection” – 2021
Autores do estudo: Kraft C, et al – Estudo
